药物结晶工艺开发与优化

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1、药物结晶工艺的开发与优化报告人：刘岩博士副教授华东理工大学药学院药物晶体工程实验室结晶过程简介结晶：固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程分离手段结晶宏观形态提纯晶习、粒度分子组装晶型在医药行业中，85%以上的生产过程中都含有结晶操作。药物晶体工程概述根据工艺目标进行顶层设计分离手段手性拆分提纯除杂过程强化操作方式形态修饰粒度分布晶体形貌堆积性质比表面积分子组装特定晶型制备（介稳态）17:13结晶过程研究方法目前，晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法。1.晶体形态学研究晶体结构晶习同质多晶行为2.结晶热力学研究相平衡数

2、据热力学模型溶解热（结晶热）3.结晶动力学研究成核模型晶体生长模型结晶过程模型4.结晶过程研究与工艺优化成核、生长机理二次过程优化操作时间表5.结晶工艺放大研究结晶器选型设计搅拌桨设计自动控制系统晶体结构分子层次311晶体：原子，分子或离子在空间按一定规律周期性重复排列的固体。晶习：晶体的外部形态，内部构造在外部的具体反映。2晶胞：晶体结构中的最小重复单位；具体描述晶体结构的方式。31晶胞参数、晶胞中原子位置、晶系和所属空间群确定晶体的结构就随之确定晶体结构研究方法晶体结构测定的方法：X-射线晶体学方法、电子晶体学方法、核磁共振方法

3、X-射线晶体学方法可分为单晶法与粉末衍射法单晶法：通过培养单晶，利用单晶衍射解析晶体结构。粉末衍射法：利用粉末衍射数据，通过模拟提供晶体结构。同质多晶行为分子层次多晶型现象（Polymorphism）物质在结晶时受周围生长环境的影响，出现两种或两种以上的晶体结构。构象型、构型型、配位型、色多晶型假多晶型物（Pseudopolymorphs）晶胞单位中包含着一定比率的一种或多种溶剂分子的结晶体。水合物（hydrate）溶剂化物（solvate）晶型稳定性热力学性质在一定的温度和压力下，当两种晶型发生转变时，吉布斯自由能之差为决定性因素

4、。若多晶型物A与B，A可转化为B，其熔点分别为T、Tm,Am,B当T=T时，A转变为B的总焓变ΔHm,A0Tm,βHHH=-+(-+()CC)dT0m,αm,βp,LP,βTm,αΔH和ΔH分别为ABA,B的熔化焓；m,Am,BC为液态A的等压热容；C为晶型B的等压热容p,Lp,B晶型稳定性热力学性质转晶过程的总熵变：ΔHm,αΔHm,βTm,βdTΔ=SC-+(-)C0p,LP,βTTTm,αTm,αm,β转晶过程的的吉布斯自由能变：Δ=GHΔ-ΔTS00m0m,0晶型稳定性热力学性质晶型稳定性热力学性质互变体系，图

5、a）在某一个温度和压力范围内，一种晶型具有较小的自由能，在另一个温度和压力范围内，另一种晶型具有较小的自由能。T为转晶温度；T，T分别为晶型A与B的熔点tm,Am,BΔH为转晶焓变；ΔH、ΔH、分别为A与B的熔融焓t,B→Af,Af,B当TT时，G>G，tABB晶型相比于A晶型为该温度压力下的热力学稳定晶型。晶型稳定性热力学性质单变体系，图b）晶体熔点范围以下只有一种晶型是稳定的，而其他所有的晶型均为介稳晶型或不稳晶型。在TGm,ABAB

6、晶型永远都是热力学介稳或不稳晶型B晶型都会自发的向A晶型转化，而A晶型则永不会转变为B晶型。晶型稳定性判据A.熔点熔融焓判据若T＞T且ΔH＞ΔH则A与B为单变关系AB，f，Af，BA始终为热力学稳定晶型若T＞T而ΔH＞ΔH则A与B为互变体系AB，f，Bf，A当温度T高于转晶温度TA晶型热力学稳定A→B，当温度T低于转晶温度T，B晶型热力学稳定A→B晶型稳定性判据B.溶解度判据A的溶解度高于B的溶解度，则B相对于A稳定。C.悬浮法将晶型A在溶剂中形成悬浊液，在不同的温度条件下悬浮若仍然为晶型A，一般情况下，晶型A为稳定晶型若出现了晶型

7、B，则在该溶剂下，晶型B相比于晶型A稳定晶型稳定性判据D.共融法将晶型A与晶型B按一定的比例混合，升温并保持（接近低熔点）若晶型A的比例升高，则在高温条件下晶型A相比于晶型B稳定E.密度法在绝对零度条件下，对于非氢键系统，最稳定的晶型具有最强的范德华分子间作用力，其密度最大。同质多晶行为晶型转变药物晶体大多是分子晶体，晶格能差值较小，容易发生晶型转变残溶温、湿度晶习影响打粉因素压片结晶度同质多晶行为研究方法药物晶型标准研究：熔点、热重-热分析、单晶衍射、粉末X-射线衍射、红外吸收光谱、拉曼光谱、太赫兹、显微镜等多晶型及晶型转变机理研

8、究：分子动力学模拟手段：利用已有晶体结构预测其新晶型实验研究：在线图像分析、在线粒度分析、在线X-射线粉末衍射、在线红外光谱、在线拉曼光谱等手段同质多晶行为新晶型发现方法溶剂选择（二/多元溶剂）新溶剂化物晶型发制备共晶结晶方式现与制备