关于口服缓控释制剂释放度研究的建议

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1、关于口服缓控释制剂释放度研究的建议20041202前言：由于口服缓控释制剂在临床应用上具有一定的优越性，所以一直是国内新药研究的一个热点。如何控制其在体内确实具有缓释特征，进而保证其安全有效性，则是该剂型研发与评价的一个重点。从近儿年所申报的此类品种分析，在口服缓控释制剂释放度的研究方面仍存在较多的问题。对此，药审中心的药学评价研究组给予了高度的重视，在成立不久即为此设立了一个研究课题，希望通过在屮心内部的研讨，进一步明确并统一其技术要求。我部药学组的张宁同志接受此项课题后，在一年多的时问内，通过在部

2、内与屮心范围内的反复讨论,己于年中顺利成文，并市药学评价研究组报送中心审核。考虑到口服缓控释制剂释放度的研究是此类制剂研发的重点，也是当前的一个薄弱环节，我们将涉及到研究的部分内容整理后先期发表，以供有志于此类制剂研究者参考。关于口服缓控释制剂释放度研究的建议缓控释制剂相对于普通制剂而言，在安全、有效性方面具有一定的优点，例如可以延缓释放而减少给药次数，减小药物浓度波动从而降低毒副作用以及其他的治疗目的。近年来,随着制剂技术的不断发展及创新，对于缓控释制剂的研究越发深入，相应地缓控释制剂的申报量也呈现

3、增加状态。对于大多数口服缓控释制剂而言，相对于吸收行为，胃肠道的释放是主要的限速步骤,故对缓控释制剂进行体外释放度研究，无论是从前期产品的处方工艺研究以及最终产品的内在质量控制方面都具有重要意义。故在此，对于如何进行释放度的研究提出一些初步看法。（一）释放条件的选择释放度系指一定剂型的药物在规定溶剂中释放的速度和程度。制剂的释放行为受自身因素和外界因素的影响。自身因素包括药物自身的特点（品型、粒径、溶剂化物），辅料特点（种类、用量、质量），制剂生产过程（原辅料混合过程、制粒干燥过程、压片过程）等。外界

4、因素系指释放度测定条件。释放条件的选择合适与否，密切关系到最终确定的质量标准能否切实控制产品质量。释放度检查方法确定的总体原则是：首先释放条件应该具有一定区分能力，能够区分由于生产中关键参数改变（如控制释放行为的关键辅料的用量改变等）而可能影响到生物利用度的不同产品，但又不能过于敏感，以致于微小的变化均被视为不同。其次，所建立的方法应该比较稳定，能够准确客观地反映产品的释放情况。研究过程屮，结合考虑各种外界条件对释放行为的影响，通常需对释放介质、转速、仪器进行详细地考察：1.释放介质：释放介质的选择依

5、赖于药物的理化性质（溶解性，稳定性、油水分配系数等）、生物学性质（吸收部位等）及口服后可能遇到的生理环境。在研究过程中，一般推荐选用水性介质，溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，通常选用500,900,lOOOmlo由于不同pH下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶涨、溶蚀速度可能不同，故建议对不同pH（模拟胃肠道的生理环境，一般选用pH1-6.8的释放介质，有些情况下亦可考虑PH8.0的释放介质）条件下的释放行为进行考察。通常选择类似胃肠液的介质（pH1.2的人工胃液、pH4.5、6.

6、8的缓冲液）或脱气后的新鲜蒸憎水。如药物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性剂，用量越少越好。根据以上研究结果，一则对以了解产品对口服后可能遇到的生理环境的敏感性，二则可以通过考察不同处方在以上释放介质中释放行为的差别，选择具有较强区分能力的条件。为加强方法的区分能力，在保证药物在所选介质屮的溶解行为符合漏槽条件的前提下,溶解度不宜过高，必要时需考虑离子强度和表面张力的影响。1.转速：迄今，对于转速同胃肠道的运动尚未建立明确的关系。对于某些制剂而言，不同转速下的释放行为基本一致，说明产品释放特性

7、受机械外力的影响较小。但対于大部分制剂而言，不同转速下的释放行为不同，例如溶蚀型制剂，转速越大，释放越快，故应考察产品在不同转速下的释放行为。转蓝法的常用转速为75-100rpm；桨法的常用转速为50-75rpmo转速过快，可能会导致对不同制剂释放行为的区分能力较差，所以不推荐首选过高转速。2.仪器装置：对于仪器的选择，需考虑具体的剂型及可能的释药机制。通常建议选择药典屮收载的仪器装置进行，一般情况下，片剂倾向于选择桨法，转篮法多用于胶囊及可能会漂浮的制剂。如采用其他特殊仪器，需提供充分的依据。3.温

8、度：常用释放介质温度为37.0±0.5°Co在以上研究基础上建立的体外释放度检查方法，如未进行体内外相关性的验证，则只能做为控制产品质量的一种手段，不能预测产品体内的释药行为。建议研制单位能够进行一些体内外相关性的研究，一则可以进一步指导处方设计，二则可以优化体外释放条件，通过体外释放检查在一定程度上预测体内释药行为。（二）释放度检查方法的验证释放度检查方法的验证主要包括三个方面：1.释放条件和释放限度的合理性：对于释放条件的合理性，主要是评判所选定的条