遗传毒物在体内的代谢转化

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1、p71第四章遗传毒物在体内的代谢转化第一节几个基本概念包括环境遗传毒物在内的外源化学物的体内代谢转化过程，对于毒理作用的表现十分重要。遗传毒物的代谢转化取决于许多因素，首先是不同物种在代谢途径和代谢能力方面的种属差异，对这个问题的了解将极大地影响我们将动物实验数据向人类作出的合理外推；其次，个体的年龄、性别、营养和健康状况等方面的不同，也会影响到代谢能力差异；特别重要的是不同个体遗传背景方面的差异，不同人种集团(group)或不同地域居民群体问，甚至同一群体内不同个体间与代谢有关基因多态性结构或频率分布特征的差异，都将会

2、导致不同个体经历同一毒物同一剂量水平暴露后生理反应的明显差异[1]。1．生物转化(biotransformation)环境物质，包括众多遗传毒物，通过消化道、呼吸道和皮肤等途径进入机体后，在体内不同酶系的催化下会发生一系列生物化学反应，使得物质化学结构发生变化，这个过程称为生物转化，也有称为代谢转化的。参与催化外源物质生物转化的酶称为外源物质代谢酶。由于生物体面临的化学外环境千变万化，在质的构成和量的水平上都处于动态变化中，特别是相当一部分环境化学物是原先自然界所没有的，主要是从西方工业革命开始以来的几百年内，尤其是进入

3、20世纪以后，作为人类活动的结果才引入地球环境的。适应于这样的外环境条件，生物体外源物质代谢酶有以下几个鲜明特点：①一般都具有较广的底物谱，底物专一性一般不是非常严格，可以催化结构相关甚至并不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应。②NN基N--般都构成家族或超家族，家族内不同成员编码的产物(同工酶)，各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖。③除了个别基因在体内是以“构成形”稳定表达外，不少是受诱导后才表达的，即遵循“需要才生产”的“经济原则”。2．代谢减毒(metabolicdetoxification)人体每天通

4、过食物、饮水、呼吸或皮肤接触吸收的环境有害物质，包括各种遗传毒物，主要通过尿液和胆汁两大途径排出体外，上述两大排出途径都要求被排除物质具有一定水溶性，实际上除了少数环境遗传毒物本身具有较大极性外，绝大多数是高脂溶性，必须通过代谢反应改变分子结构以便增加极性。一般说来，为了达到有效的减毒，代谢过程往往具备(或部分具备)以下特征：①代谢产物必须有足够的水溶性。②代谢产物对机体有害效应较弱，不至于造成严重的毒理作用。③有关的酶系必须具有较广的底物谱。并非所有的代谢过程都能导致外源物质毒性的减弱或消除，在有些情况下，代谢过程恰恰

5、使代谢物的毒性比母体化学物更高，或表现新的毒理效应。p723．生物活化(bioactivation)生物活化又称代谢活化(metabolicactivation)遗传毒性物质或其代谢中间物分子的亲电子中心和遗传物质DNA链上的亲核中心产生共价结合是启动(initiation)化学致癌作用的关键事件，在癌的促进(promotion)和进展(progression)中也起到一定的作用。大量的化学致癌物在环境中是以“前致癌剂”的形式存在的，必须通过体内代谢，转化为亲电子的“最终致癌剂”(ultimatecarcinogen)才

6、得以表现致癌活性。4．代谢基本过程遗传毒性物质在体内的代谢过程基本上可分为两大阶段，即所谓的工相反应和Ⅱ相反应过程（表4-1）。外源化学物质的体内代谢通常是通过环环相扣的一系列步骤完成的。通过和某些内源性物质，如还原型谷胱甘肽、葡糖醛酸等的结合来增加水溶性，结合作用要求化合物分子上具有适当的功能基团，这些功能基团必须通过专门的代谢步骤引入或予以暴露，这个功能基团化的过程通常就称之为工相反应，随之的结合反应则称之为Ⅱ相反应。根据所引入或予以暴露的功能基团的性质，这些基团又可分为亲电子的和亲核的两大类，环氧桥（环氧化基团）和

7、a，β一不饱和羰基是典型的带亲电子碳原子的结构；醇羟基和酚羟基，氨基和巯基以及羧基是重要的亲核基团。亲电子基团由于容易和富电子对象，如脱氧核糖核酸、核糖核酸以及蛋白质等生物大分子结合，导致致突变性和细胞毒性，一般说来，亲核物质不与体内生物大分子共价结合，对生物体危害效应一般也比较小。Ⅱ相结合反应通常终止了亲电子物质和DNA以及蛋白质共价结合或与受体结合的能力，同时提高了分子极性，加速了毒物被排出体外的速度，Ⅱ相反应在大多数情况下代表了机体的减毒倾向[2]。表4-1遗传毒性物质基本代谢过程I相代谢反应Ⅱ相代谢反应定义主要包

8、括的反应类型定义主要包括的反应类型将非极性，脂溶性的物质转变为更具极性的物质，通过I相反应引入相应的功能基团，为下一步Ⅱ相反应的结合反应创造条件1．氧化反应：环氧化作用、羟基化作用；O、N、S去烷基化作用，以氧取代杂原子；脱氢作用2．还原反应：重氮还原、N还原、羰基还原3．水解反应：酯水解、胺水解、环氧化物水解外源物