第3章化学毒物在体内的生物转运与转化

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1、6/24/20211第三章化学毒物在体内的生物转运与转化6/24/20212要求：掌握外源化学物在体内的来龙去脉；掌握生物转化类型及意义；熟悉影响外源化学物生物转化因素；了解毒物动力学。6/24/20213剂量-反应关系1.剂量：外剂量、内剂量、靶剂量2.时间6/24/20214吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）ADME过程生物转运（biotransportation）－－吸收、分布、排泄生物转化（biotransformation）－－代谢消除（elimination）－－代谢和排泄6/24/20

2、215研究ADME过程的意义了解毒物在体内的过程为中毒机制研究提供线索，阐明单独作用或联合作用及物种差异为急救和治疗措施提供参考提供接触生物学标志和中毒诊断指标6/24/20216在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学方程或动力学参数来描述。毒物动力学（toxicokinetics）6/24/20217毒物动力学研究意义①明确靶器官；②揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质之间的关系；③探讨中毒机制。6/24/20218第一节化学毒物在体内的生物转运（一）生物膜（biomembrane）：是细胞膜和细胞器膜的总称。●维持细胞内环境

3、的稳定；●参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。一、生物膜与生物转运6/24/20219生物膜特点①流动镶嵌模型；②由脂质、蛋白和糖组成；③厚度约7~9nm。6/24/202110生物膜结构1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障作用，而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。3.膜孔：亲水性氨基酸，4nm~70nm。6/24/202111(二)化学物通过生物膜的转运方式1.被动转运2.特殊转运①简单扩散②滤过①主动转运②易化扩散③其他转运方式：吞噬，胞饮6/24/2021121.被动转运（passivetransport）外源化学物

4、顺浓度差通过生物膜的过程。6/24/202113（1）简单扩散（simplediffusion）也称脂溶扩散。该方式不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运不消耗能量6/24/202115影响因素①扩散效率②脂/水分配系数③解离状态6/24/202116扩散速率R=K×A（c1-c2）/dR:扩散速率，K特定外源化学物的扩散常数，A生物膜的面积，（c1-c2）生物膜两侧的浓度梯度，d生物膜的厚度。6/24/202117脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）即当一种

5、物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。脂/水分配系数过低或过高的物质均不易跨膜转运。6/24/202118解离状态处于解离状态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离状态的反之。6/24/202119外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运。（2）滤过（filtration）6/24/202120意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。影响因素：化学物的分子大小。分子量200～60000滤过（

6、filtration）6/24/2021212.特殊转运（specialtransport）为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。6/24/202122指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。（1）主动转运（activetransport）需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运6/24/202124需有载体参加；外源化学物可逆浓度梯度转运；该系统需消耗能量；载体对转运的外源化学物有特异选择性；可发生竞争性抑制；可饱和。主动转运特点有机阴离子转运多肽（Oatp）家族；有机阴离子转运蛋白（Oat）家族；有机阳离子转运蛋白（Oct）家族；肽

7、类转运蛋白（Pept）。几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族：多药耐受（Mdr）蛋白家族；多耐受药物蛋白（Mrp）家族；乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶质载体（solutecarriers,SCL）超家族：6/24/202126利用载体，顺浓度梯度的转运过程，也称载体扩散。（2）易化扩散（facilitateddiffusion）需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量6/24/202128①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；②由于利用载体，有一定的选择性、饱和性、竞