论质量源于设计(qbd)在制剂处方筛选中的应用—以长春新碱脂质体为例

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1、摘要研究背景：长春新碱是一种广谱抗癌药，广泛应用于肿瘤联合化疗，但由于严重的神经毒性和组织刺激性等不良反应，其临床应用受到限制。众所周知，脂质体是一种靶向给药制剂，具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而活化机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。研究目的：本研究拟将长春新碱开发成长循环脂质体制剂，以减小其严重的毒副反应。本论文主要论述长循环长春新碱脂质处方的开发，着重探讨QbD在制剂处方筛选中的应用。研究方法：根据QbD的理念，首先明确长循环长春新碱脂质体的目标产品质量概况，结合以往脂质体处方开发的经验和风

2、险评估的手段确定药品的关键质量属性。然后以药品的关键质量属性和目标产品质量为出发点，从内相缓冲液的种类、培化磷脂酰乙醇铵（PEG-DSPE）的用量和药物的装载比例等因素进行系统筛选，以找出高包封率和可接受的体外药物释放度的处方。然后将这些长春新碱脂质体和游离药物进行药代动力学、毒性和抗肿瘤效果对比，最终筛选出既有最佳的抗肿瘤效果又表现出最低毒性的处方，同时对该处方进行初步稳定性考察。结果表明筛选出的处方在冷藏条件下稳定，不易渗漏，包封率高，粒径分布均匀，其质量属性符合预先设定的目标。研究结论：本研究应用QbD的方法进行产品开发，对影响产品的关键质量属性进行了科学系统的研究，找出了影响

3、产品质量的与处方和工艺相关的因素，从而制定合理的控制战略，使研发出的产品能够顺利转移到生产部门，最终实现商业化生产。关键词：质量源于设计，QbD；处方筛选；脂质体；关键质量属性；风险评估；稳定性；药物动力学VTheapplicationofQbDinFormulationDevelopmentforVincristineLiposomeInjectionAbstractBackground:Vincristinehasbeenwidelyusedintreatmentofvariouscancers,especiallyincombinedchemotherapy.However,c

4、linicaluseofvincristinemaycausesevereneurotoxicityandtissuesirritation,whichlimitsitsclinicalapplication.Itiswell-knownthatliposomeformulationisatargeteddrugdeliverysystem,whichhasstructuresimilartocells.Therearemanyadvantagestouseliposomeformulationinclinics.Liposomescouldstimulateimmunesystem

5、onceengulfedbyreticuloendothelialsystem(RES).In-vivodistributionofadrugentrappedintoliposomescouldbechanged,leadingtodecreaseoftherapeuticaldosesandthusadverseeffects.ResearchPurposes:formulatingvincristineintolong-circulatingliposomesmaysignificantlyreduceitssevereadverseeffects,sotheclinicalo

6、utcomecouldbefurtherimproved.ThepurposeofthisthesisistodevelopPEGylatedvincristineliposomeformulationsusingcurrentQuality-by-Design(QbD)approach.ResearchMethods:UsingQbDapproachinformulationdevelopment,thequalitytargetproductprofile(QTPP)oflong-circulatingvincristineliposomewasfirstestablisheda

7、ndcriticalqualityattributes(CQA)wereidentifiedusingpriorexperienceandriskassessmenttool.Then,thetypeofintraliposomaltrappingagents,theamountofPEG-DSPEandthedrug-to-HSPCratio(D/L)wereinvestigatedtoobtainformulationswithhighencapsul