fu相关的药物疗效及毒性预测分子研究进展

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1、5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子研究进展魏嘉，王立峰，刘宝瑞ResearchAdvancementof5-FURelatedEfficacyandToxicityMoleculesWEIJ,WANGLF,LIUBR魏嘉，王立峰，刘宝瑞，南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心江苏省南京市210008通讯作者：刘宝瑞，210008，江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心．baoruiliu@medmail.com.cn电话：025-83304616-21002传真：025-83107095收稿日期：2005-06-03接受日期：2005-07-06摘要5-氟尿嘧啶（5-FU）作为一种抗

2、代谢药物，已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗．但是，由于肿瘤及个体异质性的影响，仍有部分患者对该药不敏感或出现严重致死性毒性反应．药物基因组学和药物遗传学分别以mRNA的表达和DNA基因型的分析为参数，从DNA/RNA水平上对药物的有效性、毒副作用以及患者的预后进行预测，针对不同个体选择药物，使真正意义上的化疗成为可能．本文着重论述了几个5-FU的疗效及毒性预测分子的药物基因组学和药物遗传学研究进展，初步探讨了它们在指导化疗药物选择方面的重要作用．魏嘉，王立峰，刘宝瑞．5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子研究进展．世界华人消化杂志2005;():0引言自Heidelberger首次合成氟尿嘧啶类

3、抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）以来，5-FU已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗，如大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌和卵巢癌等，目前已成为消化道恶性肿瘤普遍使用的化疗药物．尽管5-FU的应用开辟了化学药物治疗的新纪元，但是对于肿瘤转移患者，以氟尿嘧啶为基础的化疗敏感性只有22%，中位生存期仅1112mo．临床最常见的现象就是不同患者对同一药物有不同反应，这是一直困扰临床治疗的一个重大问题．长期以来，人们追求根据肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗．最近3a，随着人类基因组计划的完成，恶性肿瘤的分子学亚分类成为可能，以药物敏感性相关基因为检测目标的所谓药物基因组学（pharmaco

4、genomics）、药物遗传学（pharmacogenetics）获得快速发展，个体化的化疗成为可能．5-FU作为消化道肿瘤最常用的化疗药物之一，其疗效与毒性相关基因的研究备受瞩目．与5-FU相关基因的基础研究早已广泛开展，其具体机制也有较明确的认识．近年来，越来越多的临床研究逐渐开展，已显示出了无穷的潜力．本文就5-FU的代谢特点以及其相关药物效应及毒性预测分子作一综述．15-FU代谢特点5-FU结构与嘧啶碱基尿嘧啶和胸腺嘧啶相似，为周期特异性药物．5-FU本身没有抗肿瘤活性，在体内有两种代谢形式：在肝脏中的分解代谢和组织中的合成代谢．大约有80%以上的药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶（dih

5、ydropymidinedehydrogenase,DPD）作用分解代谢为没有活性的产物二氢氟尿嘧啶（DHFU）；另外约20%可被细胞迅速摄取且沿几种途径迅速代谢转化为活性代谢产物：一磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷（FdUMP）、三磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷（FdUTP）和三磷酸氟尿嘧啶（FUTP）．⑴FdUMP通过其共价底物还原型叶酸(CH2FH4)与胸腺嘧啶核苷酸合成酶（thymidylatesynthase,TS）形成三元复合体(termarycomplex)，抑制TS的催化活性，阻断尿嘧啶脱氧核苷（dUMP）合成酶转变为胸腺嘧啶脱氧核苷（dTMP），影响DNA的生物合成．FdUMP还可以排空三磷酸脱

6、氧胸苷(dTTP)，使DNA合成的必需前体减少．dTTP的缺乏继而还可以影响DNA修复功能而引起DNA链的断裂；⑵FdUMP可进一步磷酸化为FdUTP，直接掺入DNA，抑制DNA链的延长，同时改变DNA的稳定性，继而引起DNA单链断裂；⑶FUTP则直接掺入RNA中产生异常的RNA，干扰蛋白质合成[1]．从以上描述可以看出，TS和DPD分别作为5-FU合成代谢和分解代谢的关键酶，在5-FU的作用途径中起了重要的作用．2TS122.1TS在5-FU合成途径中的作用细胞内靶酶的含量及其活性的变化是影响多种化疗药物抗肿瘤活性的重要因素，TS催化dTMP起始合成唯一通路dUMP的甲基化反应．因此，TS

7、对细胞内DNA合成和细胞生长所需要的TMP的生成至关重要，TS已成为细胞内5-FU发挥抗癌作用的主要靶酶，5-FU的活性代谢产物FdUMP可与dUMP竞争性结合TS，使TS失活，抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖．已有研究[2-3]表明，肿瘤细胞可通过多种机制介导对5-FU的抵抗性，其中包括活化5-FU的关键酶缺失；5-FU代谢酶活性增加；TS还原性叶酸底物的缺乏和TS基因扩增；基因过度表达或TS