中国肾移植患者常用霉酚酸酯剂量下霉酚酸血浆浓度监测

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1、中国肾移植患者常用霉酚酸酯剂量下霉酚酸血浆浓度监测张春丽蒋金根朱同玉陈璋璋　　霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)与环孢素(cyclosporin，CsA)、强的松组成的三联用药方案是目前临床常用的经典免疫抑制方案。可明显降低肾移植术后6个月内活检证实的急性排斥反应的发生率。　　MMF口服后可在小肠迅速吸收并转化为主要活性代谢产物--霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)，MPA可有效地非竞争性地抑制单磷酸肌苷脱氢酶(嘌呤经典合成途径的关键酶)，淋巴细胞的嘌呤合成对此酶的依赖性较其他细胞更大，因此MPA可以通过阻断鸟嘌呤核苷的产生来相对特异地抑制T细胞和B

2、细胞的增生，从而减少移植后排斥反应的发生。　　良好的药物耐受性和能明显降低移植器官排斥反应的药物是目前器官移植工作的重要内容。要达到这一目标，一种方法是通过调整药物的剂量，来获得稳定的安全有效的药物浓度，从而获得最好的治疗效果和最少的不良反应。多数临床移植中心常规测定环孢素和FK506的浓度，并根据浓度调整药物剂量。但目前还未见有大型随机“双盲”的临床试验研究用MMF治疗的肾移植受者MPA药物动力学参数与肾移植术后短期内发生临床事件的关系。　　本试验观察术后1周内服用固定剂量的MMF后，中国人的MPA的药物动力学特点。1　资料与方法1．1　入选标准及免疫抑制剂方案1．1．1　入选标准　年龄大

3、于18岁；无严重胃肠道疾病未同时服用含铝镁等的胃粘膜保护剂、制酸剂等药物，无严重肝功能异常者；知情同意。1．1．2　免疫抑制方案　肾移植术后前3h静脉滴注6mg／kg甲基强的松龙，如1周内无急性排斥反应发生，甲基强的松龙逐渐减量，至术后第7天改为强的松30mg／d，强的松渐减量至10～15mg／d。12例肾移植术前用抗CD25抗体等进行诱导治疗。术后第1天起使用环孢素，2mg／(kg·d)，逐渐加量至6mg／(kg·d)，根据全血环孢素浓度调整剂量。环孢素的全血浓度采用TDx方法测定，于随访期内术后第4天起每周2次测定，目标浓度为C0200～300μg／L，C2 1200～1500μg／L。

4、每例随访10～14次。MMF于术后第1天予0.75g顿服，第2天起予0.75g／次，2次／d口服，肾移植术后1周内维持此剂量。1．2　MPA的药代动力学分析方法1．2．1　MPA血浆浓度的测定　于移植术后第1天，第5天血浆MPAAUC。于第1天服药前及服药后15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h，第5天清晨服药前，及服药后15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h进行监测，每次抽血3ml。采血时使用美国B-D静脉留置针，B-D肝素帽，B-D透明敷贴，每次取血后用0.9％氯化钠1ml封管，下次取血前用一次性注射器直接刺入肝素帽

5、进行采血，前0.5ml弃去，再采血3ml作为标本。肝素粉抗凝，3000r／min离心15min后取上清液(血浆)，血浆置于-80℃冰箱中。使用高效液相测定MPA血浆浓度。1．2．2　MPA药代动力学分析内容　根据所测定的MPA各个时点的浓度值绘制MPA浓度时间曲线，观察达峰时间，峰值及浓度时间曲线下面积(AUC)等。1．3　统计分析　　绘制MPA浓度时间曲线，观察MPA服药前浓度、达峰时间、峰值。使用梯形法计算MPAAUC。MPA浓度-时间曲线各点与曲线下面积关系行多因素线性回归分析：普通线性回归分析(Pearson检验)＋逐步线性回归分析(ANOVA检验)。用双变量相关分析分析体重、年龄、

6、MPAC0等与MPAAUC的关系。除MPAAUC的计算使用MicrosoftExcel2000软件外，其他所有的数据处理均使用SPSS10.0软件，所有的统计结果均以P＜0.05有统计学差异。2　结　　果2．1　患者情况　　共有15例患者进入试验。术前14例患者PRA＜10％，1例PRA值为Ⅰ类14.3％，Ⅱ类8.3％，此例术前给予赛尼哌(daclizumab)诱导治疗，术后肾功能恢复良好。2．2　MPAAUC的监测2．2．1　术后第1天MPA时间浓度曲线　术后第1天共有12例监测MPA浓度。术后第1天单剂0.75gMMF口服后MPAAUC(0-24h)均值为25.907μg×h／ml(25

7、.907±16.07μg×h／ml)，变异系数达62.02％，第1次出峰时间平均值3.15h，变异系数达67.6％，出峰比例为53.81％，第2峰值与第1峰值比例的平均值为0.32，第2峰值较第1峰值明显降低。　　Cmax1与MPAAUC相关性分析使用Pearson相关系数=0.592，P=0.042有统计学意义。2．2．2　术后第5天MPA浓度监测　共15例进行了术后第5天的MPA浓度的监测。　　术后第5天