靶向治疗在血液病学中的运用谭俊峰

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1、靶向治疗在血液病学中的运用杭州市第一人民医院血液科谭俊峰近年来随着对血液学疾病生物学本质研究的深入，发现了许多治疗的靶点、通路，也相应地研制出了许多针对相应靶点和通路的药物，靶向治疗的概念也应运而生，是指研究与肿瘤发病密切相关的分子机制或肿瘤细胞表面的特殊分子，进而针对性地开发相关药物，特异性地阻断肿瘤细胞生长与增殖，或者促进肿瘤细胞分化为正常细胞的治疗策略。1、抗CD20单抗的靶向治疗利妥昔单抗(Rituximab)是人一鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体。1997年美国FDA批准Rituximab用于CD20+的复发性或难治性惰性B细胞NHL，

2、这是首个被批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体。CD20具有4个跨膜结构域，为MSA1家族成员，是一个33-35Kda的非糖基化蛋白，主要表达在人pre-B和成熟B淋巴细胞表面，少部分T淋巴细胞表面也有少量表，祖细胞和浆细胞表面不表达。美罗华广泛应用于B细胞疾病的治疗，包括B细胞淋巴瘤，已经取得了较好的疗效，又因为其对外周血B细胞确切的清除效应，随后开始应用于免疫性疾病，如SLE、肾小球肾炎、ITP、TTP等。关于美罗华清除B细胞可能机制包括:①抗体依赖细胞介导的细胞毒(Antibodydependentcellmediatedcytotoxicit

3、y，ADCC)，通过ADCC，募集NK细胞，巨噬细胞及单核细胞，并与Fc受体结合导致CD20+B细胞溶解;②通过结合细胞表面CD20及Clq，激活补体瀑布，产生膜攻击复合物导致CD20+B细胞溶解，即complement一dependentcytotoxicity(CDC)效应;③促进CD20+B细胞凋亡。1．1利妥昔单抗治疗恶性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性淋巴瘤之一，约占B细胞性NHL的25%，通常肿瘤生长缓慢并且有很长的潜伏期，最终会发展为淋巴结的快速肿大，引起压迫症状，骨髓抑制。由于FL通常生长缓慢，被认为是美罗华治疗的理想

4、适应症。早期的临床Ⅰ、Ⅱ期实验表明美罗华有较好的耐受性，被作为一个标准建立起来。关键的Ⅱ期试验测试了美罗华单药治疗在难治性和复发性FL的作用，一组166例患者，总有效率（ORR）为48%，完全缓解率（CR）为10%，中位生存时间（EFS）达到11.6个月，这个令人振奋的结果使得美国药品食品管理局批准美罗华上市。近期实验表明美罗华的有效率为74%，有50%的患者获得CR，中位生存时间达到23.5个月，24%的患者获得较长的缓解期，5年后未复发。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）属于预后差的中度恶性淋巴瘤。临床Ⅱ期实验中美罗华用于治疗DLBCL，O

5、RR为37%，PFS为8个月。然而单用美罗华仅仅用于姑息治疗，要提高缓解期有赖于与化疗方案的联合。Ⅲ期临床试验中，美罗华与CHOP联合方案组完全缓解率明显增高，无病生存期显著延长，其CR为76%，EFS为3.8年，而单纯CHOP方案组CR为63%，EFS为1.3年。最近，遗传因素对于这种联合疗法的影响成为一个新的研究热点。研究人员试图找出一些特异性的标志物，这些标志物的存在与否及表达水平能够较好的反映使用RCHOP疗效。一些联合方案在临床应用中表明，Bcl-6阳性的患者比阴性患者接受治疗后有更长的存活期；相反FOXP1、BCL-2的表达似乎提

6、示有更多的预后不良。但是根据目前这些数据，遗传因素能否决定美罗华的使用还不确定。美罗华现在被用于淋巴瘤的一线治疗或复发治疗。套细胞淋巴瘤具有惰性和侵袭性的双重不良预后因素，是B细胞性淋巴瘤中预后最差的一种，常规化疗无法治愈，无病生存期和生存期时间短。在一项来自于德国随机研究中，将美罗华联合CHOP方案同单纯CHOP方案随机用于122例Ⅲ/Ⅳ期套细胞淋巴瘤患者。结果联合方案组的完全缓解率达到34%，总有效率为94%，而单用CHOP组的完全缓解率为7%，总有效率为75%；接受联合方案的患者缓解率和进展情况都好于单独使用CHOP疗法的患者。1．2利

7、妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)流式细胞学技术可检测出CLL弱表达CD20，标准剂量单药利妥旨单抗治疗复发性CLL的总有效率为10％～15％，而且有效持续时间较短。最近的研究最示，CD20的表达水平并不影响治疗的有效率。而CLL患者血循环中游离CD20抗原升高，使利妥昔单抗到达靶细胞前已经被中和，故而使血清利妥昔单抗浓度下降，后者与利妥昔单抗有效持续时间较短有关。为提高利妥昔单抗的疗效，日前有临床试验将其剂量提高到2250mg／m2，每周1次，共4次，结果总有效率最高可达75％，治疗相关毒性与利妥昔单抗每周标准用法相似，中位有效缓解时

8、问为9.5个月。另一个提高利妥昔单抗疗效的方法是联合化疗Michael等报道利妥单昔抗联合氟达拉滨、环磷酰胺治疗224例初治的晚期CLL患者的临床研究，结果显示总有