治疗恶性血液病的靶向药物临床研究进展

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1、治疗恶性血液病的靶向药物临床研究进展作者：施亚斌等单位：江苏省徐州矿务集团第一医院关键词：恶性血液病靶向药物瑕近几年，新型靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，实践C表明了靶向治疗理论的止确性与可行性，把血液肿瘤的治疗推向了一个前所未有的新阶段。这里我们想就靶向治疗在白血病和淋巴瘤治疗中的研究进展作一简要综述。一、慢性粒细胞白血病的靶向治疗药物应用进展1.慢性粒细胞白血病(CML)的靶向治疗约物有:伊马替尼(STI571)、高三尖杉酯碱、尼基转移酶抑制剂、低甲基化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、新熨酪氨酸激酶抑制剂AMN107等。2

2、.伊马替尼(STI571)治疗CML的原理:CML是一种起源于件髓内异常多能干细胞的骨髓增生性疾病，以持续衣达BCR/ABL融合基］大I为特征。这段融合基因的翻译产物P210蛋白具有增高的蛋白酪氨酸激酶活性，可以激活一系列下游信号传导通路。因而伊马替尼成为CML治疗的明确靶向。伊马替尼可竞争性结合ABL酪氨酸激酶催化部位的ATP结合位点，使该激酶不能与ATP结合,从而失去催化活性。伊马替尼的临床应用使儿乎所有慢性期的患者达到完全血液学缓解(CHR)和其中90%的早期患者达到完全细胞遗传学缓解(CCR)o3.高三尖杉酯碱是一种从常

3、青植物中提取的植物碱。在临床上用于治疗急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征等疾病，疗效显著。有报道，a■干扰索治疗失败的患者用该药治疗后，CHR达67%，遗传学缓解(CMR)达33%。由于体外实验证实高三尖杉酯碱与a・干扰素或阿糖胞仔联合应用具有协同作川，因而其可分别与二药联合川丁•早期CML的治疗。将高三尖杉酯碱、a-干扰素和阿糖胞昔联合应用于早期的CML患者,46%病人获得了主要细胞遗传学缓解(MCR)。临床前研究表明,高三尖杉酯碱具有抗伊马替尼耐药细胞的活性。在伊马替尼耐药细胞中，高三尖杉酯碱与联合应用具有协同和增效作

4、用，能降低BCR/ABL蛋白的表达水平。4.新型酪氨酸激酶抑制剂AMN107,即为将的伊马替尼的N甲皋哌嗪簇这一环状结构进行替代的产物。研究证实,AMN107抑制BCR/ABL的活性为伊马替尼的10〜30倍。突变基因的细胞转染实验和动物模型均证实，这一夯物町以抑制大多数BCR/ABL的伊马替尼耐药突变。二、难治性急性髓性白血病靶向治疗药物进展1.急性早幼粒细胞白血病(APL)靶向治疗药物进展:⑴急性早幼粒细胞门血病(APL)靶向治疗药物有全反式维甲酸(ATRA)和砂剂o(2)ATRA治疗APL用法为:ATRA40mg/d,分次口

5、服60天。1991年全国全反式维甲酸治疗APL经验交流会报告显示旳用ATRA治疗APL完全缓解(CR)率为85.3%。⑶ATRA治疗APL不良反应有:不同程度的H细胞增高，有不同程度的口唇干燥、口角皴裂、全身疼、头疼、腹胀、恶心,维甲酸综合征，无肝功能、肾功能、心脏不良反应。2.其他难治性急性髄性口血病靶向治疗约物进展：(1)其他难治性急性髄性口血病靶向治疗药物:治疗AML最重要的是CD33单克隆抗体。⑵CD33单克隆抗体治疗恶性血液发病机制及应用:造血细胞在发冇分化过程中细胞表而抗原有所变化，有的具有系列特异性。目前已开发出多

6、种抗免疫表型的单克隆抗体，用于治疗恶性血液病,其屮有5种单抗获美国FDA批准丿IJ于临床，在AML治疗屮最垂要的是CD33。AML、正常粒系和单核系均高表达CD33(25%),AML细胞表血也有表达，止常HSC和1F•造血组织不表达。单抗HUM195是觅组人源化未结合抗CD33,IgG经静脉注射进入体内后可以迅速与靶细胞结合,介导抗体依赖的细胞毒作川。实验证明HUM195无明显不良反应，耐受性好，作为单药治疗复发和难治性具有一定疗效，但局限于肿瘤负荷较小的患者。Siev-ers等报道了142例60岁以上复发和难治性AML患者用m

7、y-lo伽g进行治疗,CR率为30%。临床实验证明,mylotarg在治疗复发和难治性AML中疗效确切，且相对标准化疗毒性人为降低这表明将是继ATRA和Imatinib之后靶向治疗复发和难治性的理想选择。三、多发性骨髓瘤的靶向治疗药物应用进展L多发性肯髓瘤(MM)的靶向治疗药物为波替单抗。波替单抗是第一个被批准临床应用的蛋白酶体抑制剂，临床前试验表明其对许多肿瘤细胞株有效。I期临床试验确定了最佳剂量与可处理的毒性；II期试验(SUMMIT与CREST)证明波替单抗治疗复发秋或)难治的MM安全有效；III期APEX试验比较波替单抗

8、与大剂量地塞米松治疗复发的MM,证实波替单抗能提高有效率、缓解持续时间和总牛存期°研究者探索波替单抗与常规化疗和其他新跖的联合。继续进行中的试验用波替单抗作为第一线药物治疗MM结果令人鼓舞。波替单抗是第一个临床应用治疗复发或难治性MM的蛋白酶体抑制剂。实验与临床