遗传基因突变与小儿激素耐药型肾病综合征

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1、遗传基因突变与小儿激素耐药型肾病综合征肾病综合征以水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症及高脂血症为特征，是小儿最常见的泌尿系疾病。90%左右患儿对激素敏感[1]，这些患儿病理多为微小病变型肾小球肾炎（MCD），10%-20%患儿对激素治疗不敏感，其中70%以上病理为局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS），也可见微小病性肾小球肾炎、弥漫系膜硬化性肾小球肾炎（DMS）等，经过10年随访30%~40%激素耐药（SRNS）患儿进入到终末期肾病（ESRD）[2,3,4]。随着分子遗传学的进展，近期研究发现遗传基因缺陷在激素耐药型肾病综合征发病中起重要作用，肾小球

2、滤过屏障结构缺陷，肾小球足突细胞相关结构蛋白，尤其是1岁以内肾病综合征2/3患儿发现基因突变。至今已发现15种以上的相关基因突变，小儿以NPHS1、NPHS2、WT1及LAMB2最为常见。1.NPHS1突变与肾病综合征Kestila等1998年在芬兰型先天性肾病综合征（CNF）患儿中发现NPHS1突变，NPHS1位于19q13.1，有29个外显子，编码蛋白nephrin属于细胞粘附分子免疫球蛋白超家族成员，有1214个氨基酸残基，锚定在足细胞裂孔膜上，参与信号转导[5]。先天性肾病综合征（CNS）是指生后或生后3月内起病的肾病综合征。CNF为

3、早产患儿，大胎盘，生后或数天开始出现水肿，大量蛋白尿、低蛋白血症及高脂血症，早期病理为远端肾小管微囊样扩张而肾小球正常或仅见系膜区扩张，患儿一般在2岁内进展到终末肾病期[6-10]。随着对NPHS1在不同种族、地域研究发现，NPHS1突变不仅见于CNF，也可见于先天性DMS或先天FSGS患儿[1,11,12]，有研究对NPHS1突变CNS患儿肾活检结果进行统计，发现CNF及DMS最为常见[13]，也可见MCD、FSGS、或膜增生性肾小球肾炎。NPHS1突变少数为3月后起病的散发性激素耐药患儿，最大患儿起病年龄为19岁[14]。NPHS1在CN

4、S患儿的检出率高达50%[15]，也有研究发现在非芬兰型CNS患儿中达66%[15]，而在1岁以内肾病综合征又称婴幼儿肾综患儿中的检出率约37%[16]。在散发性SRNS突变率7%-14%[15]。在芬兰地区NPHS1有两个主要的突变位点，Fin-major及Fin-minor，前者为第2号外显子的2bp的缺失，导致该位点的密码子改变为终止密码子从而引起nephrin蛋白的截短，占突变患儿的78%，后者为第26外显子的无义突变，同样引发了nephrin蛋白的截短，占突变患儿的20%[5]。在非芬兰地区这两种突变类型比较少见。现已发现140余种

5、NPHS1突变，包括缺失或插入碱基导致的移码突变或截短突变、错义突变、无义突变、剪接位点突变等，其中以截短突变比较常见，UTR区及各个外显子均发现有突变位点。大部分NPHS1突变患儿起病早，症状重，较早进入终末肾病期，但有也研究发现某些突变患儿经ACEI或消炎痛治疗后尿蛋白可以部分缓解，R1160X导致nephrinC端82个氨基酸的缺失，有该位点突变一半患儿病情轻微，3月内起病，病理为CNF，可以自发缓解或经ACEI治疗后部分缓解[13]。另外复合杂合突变10外显子（G412C）+24外显子（V1084fsX1095）患儿呈进行性进展的蛋白

6、尿，病理为MCNS，具有稳定的肾功能并对激素有部分效应，但是有同样突变的患儿的哥哥却在3岁时发现willms瘤，但却未检测到WT1各外显子突变[17]。复合杂合突变Fin-major+R743C患儿同样对ACEI或消炎痛部分有效[18]，患儿nephrin蛋白及裂隙膜结构在电镜下是正常的[18]。NPHS1突变患儿移植后复发率在20%左右[18]，可能与移植后nephrin抗体的产生有关[18]，一项研究发现Fin-major突变移植后复发率为25%，据移植后平均12月，这些患儿50%可以检测到抗nephrin抗体[18]。NPHS1突变率在

7、亚洲CNS中较低，日本为15.3%[19],国内石岩等首先在在1个CNS家系（2例病人）中发现复合杂合突变[11]，而后孟大川等在1例散发CNS检出NPHS1突变纯合突变[20]，而在22例激SRNS的检测中仅发现了4例单杂合突变[12]。NPHS1在国内大样本检测的报道少见，因此需要进一步进行大样本的研究。2.NPHS2与激素耐药型肾病综合征1995年Fuchshuber等在家族性激素依赖性肾病综合征家系中发现了NPHS2突变[21]，2000年Boute采用定位克隆的方法成功克隆了NPHS2，NPHS2位于1q25-q31，具有8个外显子

8、，编码383个氨基酸残基的发夹样膜内在蛋白podocin，定位于裂孔隔膜参加插入足突的部位，相对分子量为42000，属与Band-7-stomatin蛋白[22]。