罗格列酮对oletf鼠糖尿病发病机制中ikknfκb通路作用的初步研究

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1、lIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIlY1812992硕士学位论文罗格列酮对OLETF鼠糖尿病发病机制中IKK／NF-KB通路作用的初步研究硕士研究生：李佳指导教师：薛耀明摘要【背景】随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，2型糖尿病(Type2diabetesmellitus，1r2DM)已经成为严重危害人类健康的慢性非传染性疾病。目前，糖尿病患病率在全球范围内呈逐年增高的趋势，给个人和社会带来巨大的经济负担。随着胰岛素、促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂等药物的不断开发与应用，糖尿病的治疗有了更多的手段。尽管在糖尿病

2、治疗领域取得了不断的进步，但目前临床上仍然缺乏有效的手段控制糖尿病及其并发症的发生与发展。预防糖尿病的发生，从根本上消除糖尿病带来的危害，成为最受人们关注的问题之一。糖尿病能否预防，什么是最为经济、安全、有效的预防手段成为亟待解决的问题。美国糖尿病预防试验(DPP)和SToP二MDDM等循证医学研究表明，占全部糖尿病患者90％以上的T2DM是可以预防的，采取干预措施可以降低2型糖尿病发病危险31％～58％。T2DM的发病机制尚未完全阐明。目前认为胰岛素抵抗和胰岛p细胞功能受损是T2DM最重要的两个发病因素，而胰岛素抵抗在

3、T2DM的发病过程中有可能起始动作用并贯穿该病的全过程。因此，改善胰岛素抵抗对于预防和治疗睨DM至关重要。胰岛素抵抗是亚细胞、细胞、组织或机体的一种病理生理状态，本意指需要超过正常量的胰岛素始能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应，现代的中文摘要胰岛素抵抗概念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低，即指整体、器官或组织对胰岛素作用的反应性降低，其发生机制十分复杂。当机体出现胰岛素抵抗时，胰岛素刺激的葡萄糖利用减少，同时不能有效抑制肝糖原分解输出葡萄糖，从而导致血糖升高最终出现糖尿病。近年来，炎症及炎症介质在T2

4、DM发病机制中的作用也日益引起学术界的关注。其中，核转录因子．r33(Nucleartranscriptionfactor-kappaB，NF．1出)作为炎症启动、调节的关键核因子，是研究中的热点。但是NF．r．B是如何调控炎症既而导致T2DM的发生的具体机制，以及炎症与胰岛素抵抗在T2DM发病中的相互关系目前尚未明确。国内外鲜见类似报道。故为更好的阐明T2DM的发病机制，进一步指导诊治，有必要探讨炎症与胰岛素抵抗的关系。目前，国内外已有文献报道，NF．r,B抑制物激酶((I心kinase，IrK)是联系炎症与胰岛素抵抗

5、的重要纽带。生理情况下，NF．r．B与其抑制物Ir,B(InhibitorofNF．kS)结合，以无活性的形式存在于细胞浆内，一旦Ir,B激酶IKK被肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor-a，TNF．a)等炎症因子激活后，使Ir,B磷酸化并与NF．r．B解离，解除抑制活性的NF．1出进入细胞核内，调节一系列炎症反应。即IKK是调节炎症的重要因素。同时IKK又是胰岛素受体和胰岛素受体底物(hasulinreceptorsubstrate，IRS)的丝氨酸磷酸化激酶，可使IRS307位的丝氨酸磷酸化，导致正常

6、的酪氨酸磷酸化受抑制、减弱胰岛素受体与IRS的结合、终止胰岛素信号向磷脂酰肌醇．3激酶(Phosphatidylinosit01．3kinase，P13．K)传递；而IRS的丝氨酸磷酸化还可以增加IRS的降解，并使mS成为胰岛素受体激酶的抑制物。综上，IKK是将炎症和R联系起来的重要枢纽。因此，在对糖尿病干预的研究中，探讨干预药物对Ⅸ脚．r．B通路的影响，不仅对阐明胰岛素抵抗和炎症在T2DM的发病机制中的作用有着重要意义，对于阐明干预药物的作用机制也非常必要。罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)作为一种新型的噻

7、唑烷二酮类(Ⅲazolidinediones，TZDs)胰岛素增敏剂，在临床上已广泛应用于胰岛素抵抗和T2DM的治疗。其主要作用机制是通过竞争性激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferators．activatedreceptor，PPAR)Y，提高肌肉及脂肪Ⅱ硕士学位论文组织对胰岛素的敏感性，同时还可以减少肝糖的输出，在降低血糖、改善脂代谢、改善高胰岛素血症和改善胰岛素抵抗方面有重要作用。同时有研究证实，罗格列酮通过与PPAR．ff结合，激活PPAR-q,的生物学活性，起到抗炎作用，且其抗炎

8、作用独立于降糖作用之外。提示该药对干预T2DM的进程可能有一定作用。故本实验以IKK／NF．r,B通路为切入点，探讨罗格列酮对糖尿病大鼠胰岛素敏感器官中炎症和胰岛素抵抗的枢纽——ⅡⅨ的干预作用，及其对T2DM的预防作用。为更好地观察罗格列酮通过IKK／NF．rd3通路对T2DM的干预作用，本课题采用了国际标准的自发性