选择性雄性受体调剂ostarine地合成

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1、实用标准文案选择性雄性受体调剂Ostarine的合成摘要：以d-脯氨酸、2-甲基丙烯酰氯为原料，通过酰化得到(2r)-1-(2-甲基丙烯酰氯)四氢吡咯-2-羧酸（2），2与nbs环合得到(3r)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并［2，1-c］［1，4］-噁嗪-1，4-二酮（3），3经盐酸水解得（r）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸（4），4与氯化亚砜、3-三氟甲基-4-硝基苯胺酰化得到（s）-3-溴-2-羟基-2-甲基-n-［4-硝基-（三氟甲基苯基）］丙酰胺（5），5再与对乙酰氨基酚缩合得到ostarine（1）。合成选择性雄性受体调剂os

2、tarine，反应总收率为28.4%。中间体和目标化合物的结构经1h-nmr确证。该工艺路线简单，反应试剂和原料价廉易得，操作方便，适合于工业化生产。关键词：ostarine选择性雄性受体调剂合成随着生活水平的不断改善、人口寿命的延长、诊断水平的提高，我国前列腺癌的发病率也显著升高。前列腺癌的治疗也逐渐成为泌尿外科和肿瘤科的热点。前列腺癌由前列腺的上皮细胞开始，正常情况下，新细胞长出来老细胞死亡，二者保持平衡。患癌症时，新生细胞长得快，老细胞死得少。对于前列腺癌细胞的平衡调控需要雄激素参与。有文献报道，晚期前列腺癌用这种方法能使肿瘤进展

3、延缓100个月。ostarine是一种能够选择性地和睾丸酮受体结合的选择性雄激素受体调节剂。作为抗雄激素治疗前列腺癌的药物，ostarine具有疗效好、半衰期长、耐受性好、不良反应少等独特的优势，i、ⅱ精彩文档实用标准文案期临床试验均达到终点，能有效控制前列腺特异抗原水平，延长病人的癌症无进展生存期。首先ostarine是通过阻断雄激素与受体结合来达到抑制癌细胞生长的效果，不会降低体内的雄激素水平，也就不会产生体虚、乏力、心悸、潮红等症状，患者可以保留一定的体力来自理生活，提高了患者的生活质量。其次，ostarine不属于激素药物，因而

4、不会产生激素类药物的副作用。1仪器与试药1.1仪器ft-nmrvarian核磁共振仪。1.2试药d-脯氨酸（工业张家港市思普生化有限公司）、2-甲基丙烯酰氯（工业海门贝斯特精细化工有限公司）、n-溴代丁二酰亚胺（nbs,工业，南京申宁化工有限责任公司）、3-三氟甲基-4-硝基苯胺（工业河北金利吉化工集团）、氯化亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、无水乙醇、n,n-二甲基乙酰胺、盐酸、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、四氢呋喃、甲苯（化学纯，国药集团化学试剂公司）。2方法与结果2.1方法本文参考文献[5]-[9]对ostarine的合成路线和工艺进行了研究

5、和探索，以d-脯氨酸、2-甲基丙烯酰氯为起始原料，通过酰化、环合、水解、酰化、缩合五步反应得到ostarine（1）。此合成方法未见文献报道，合成路线见图1。2.2精彩文档实用标准文案结果2.2.1(2r)-1-(2-甲基丙烯酰氯)四氢吡咯-2-羧酸制备（2）向d-脯氨酸（19.6g0.17mol）、丙酮和氢氧化钠溶液中滴加2-甲基丙烯酰氯（17.0g2.56mol）,同时用氢氧化钠溶液调，加毕后升至室温反应3小时，蒸除丙酮，加盐酸调ph，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得白色固体23.0g（2），收率73.0%，mp10

6、1～103℃（文献收率76.0%mp102.5～103.5℃）。2.2.2(3r)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并［2，1-c］［1，4］-1，4二酮（3）向2（18.2g0.1mol）的n,n-二甲基甲酰胺的溶液中滴加nbs（35.8g0.2mol）溶液，滴加完后室温反应5小时，蒸除dmf，加水搅拌均匀，过滤，得白色固体20.0g（3），77.1%，mp152～153℃（文献收率80.0%，mp152～154℃）。2.2.3（r）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸（4）将3（20.0g0.08mol）和36％盐酸(160ml)加热回流8小时

7、，冷至室温，加水后用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠提取，水层加36％盐酸调ph约2，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得白色固体11.8g，甲苯精制后得10.9g（4）收率78%，108～110℃(文献收率79%mp106.5～109℃)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6).3.63(d,j=10.1hz,1h,chh.sub.a),3.52(d,j=10.1hz,1h,chh..sub.b),1.35(s,3h,me)。2.2.4精彩文档实用标准文案（s）-3-溴-2-羟基-2-甲基-n-［4-

8、硝基-（三氟甲基苯基）］丙酰胺（5）将4（10.0g0.055mol）溶解于n,n-二甲基乙酰胺中，待内温降至-5～-10℃滴加氯化亚砜，加毕后保温反应2小时，滴加3-三氟甲基-4-硝基苯胺的dma溶液，升