调节性t细胞在脓毒症免疫功能障碍探究进展

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1、调节性T细胞在脓毒症免疫功能障碍探究进展DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.026基金项目：国家自然科学基金重点项目(81170296)作者单位：300052天津，天津医科大学总医院中西医结合外科通信作者：马涛，Email:mataoemail@yahoo.com.cn脓毒症(sepsis)是重症监护病房(intensivecareunti,ICU)常见的死亡疾病，也是危重症患者主要死亡原因之一。临床上脓毒症病死率为33%,而严重脓毒症患者的病死率则高迗50%。国内一项多中心流行病研究

2、调查显示［1］，我国严重脓毒症在ICU的发病率为8.68%，病死率则高迗44.7%,脓毒症的治疗已成为现代危重病急救医学面临的世界性难题。近年来研究发现，免疫功能紊乱在脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克(septicshock)的发生发展中扮演着重要角色，而调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)作为一类具有调节功能的成熟的T细胞亚群，在维持免疫耐受和免疫平衡方面发挥着重要作用［2］，因此在脓毒症感染免疫中的作用也受到了越来越多的关注。深入了解Treg的生物学特性及其在脓毒症发病中的变化、作用和免疫学意义，将有助于进

3、一步认识机体免疫功能紊乱的本质，为脓毒症的治疗探索新的干预途径和防治策略。1Treg的生物学特性与调节机制目前对Treg的分类，主要是依据其发育、特异性及作用机制，分为天然Treg和获得性Treg。天然Treg主要由胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织，即CD4+CD25+Treg;获得性Treg是成熟T细胞(CD4+CD25-T细胞)在外周血淋巴组织中接触特异性抗原或在免疫抑制因子，如白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)、转化生长因子0(transforminggrowthfactor-3,TGF-3)等作用下活

4、化诱导产生的，Tregl和辅助性T细胞(helperTcells，Th)3属于获得性Treg。CD4+CD25+Treg是目前了解最为深入的Treg,主要由胸腺T淋巴细胞发育而来，在正常人和小鼠外周血的CD4+T细胞中占5%〜10%［3］，在组织和骨髓中相对较少。有研究发现Treg在人体中的比例与年龄呈正相关性［4］。研究发现，Treg具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特性。免疫无能性表现为，对高浓度IL-2的单独刺激、固相包被，或可溶性抗CD3单抗以及抗CD3单抗、抗CD28单抗联合作用时，表现为对抗原刺激不发生反应性增殖，也不

5、分泌细胞因子IL-2;免疫抑制性表现为，在经T细胞受体(TCR)介导信号刺激活化后，Treg能够抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖［5］，并且对B细胞、巨噬细胞及其他髓系细胞都有一定的抑制作用。从功能角度来说，Treg的作用机制包括［6］:第一，通过释放抑制性细胞因子(如IL-10、IL-35、TGF-P等)发挥免疫抑制作用；第二，Treg具有细胞毒性，能够作用于淋巴细胞，诱导细胞凋亡；第三，Treg可以扰乱细胞代谢，影响琳巴细胞的发育及功能发挥；第四，Treg可以调节树突状细胞的成熟与功能，进而对效应T细胞发挥作用。此外，

6、Treg也可以作为靶细胞调节其他淋巴细胞亚群的分布，如Treg可以激活大量具有调节介导因子功能的细胞，影响其功能活性，进而发挥免疫调节作用。研究表明，叉头翼状螺旋转录因子(forkhead/wingedhelixtranscriptionfactorp3,Foxp3)是Treg最具特异性的标志，在其发育、存活及活性发挥方面具有重要意义。Foxp3属于X染色体编码的叉头蛋白转录因子家族，基因突变会影响Treg功能的发挥，导致一系列自身免疫/炎症性疾病。具体而言，在鼠中表现为Scurfy鼠［7］，而在人类中表现为免疫调节异常、多种内分

7、泌病、肠道病及X-性联综合征(immunedysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy,X~1inkedsyndrome,IPEX)［8］，可见，Foxp3在Treg分化和发育过程中是不可或缺的；同时，Treg活性和作用的正常发挥需要Foxp3基因的稳定持续［9］和高水平表迗［10］。Peng等［11］发现，通过逆转录病毒载体技术转染Foxp3基因，可以在CD4+CD25-T细胞中高表达Foxp3蛋白，使之获得类似于Treg的表型和功能活性。由于Foxp3mRNA及编码蛋白特异性表达于T

8、reg，并且直接影响着Treg的发育、表型及活性，因此被作为鉴定Treg最可靠的标志之一。2Treg在脓毒症中的变化及其临床价值脓毒症的发病机制中，除病原微生物及其毒素直接损害组织细胞外，机体伴随着严重的先天性和获得性免疫功能障碍，甚至出现免疫麻痹