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1、脓毒症时调节性T细胞作用机制的研究进展1调节性T细胞的定义和分类调节性T细胞(Treg)是一类具有免疫抑制效应的成熟T淋巴细胞亚群,在机体免疫自稳、移植耐受、肿瘤免疫、过敏反应等方面发挥着重要作用,其在感染免疫中的意义也受到了越来越多的关注。Treg系具有调节功能的成熟T细胞亚群,具有调节功能的T淋巴细胞包括:CD4+CD25+T细胞、CD4+CD45RBlowT细胞、CD4+CD62LlowT细胞、分泌白介素(IL)-10的Treg1细胞、分泌转化生长因子(TGF)-β的辅助性T细胞(Th)3、CD8+CD28-T细胞、CD4-CD8-T细胞和一部分
2、的自然杀伤T细胞(NKT)。CD4+CD25+T细胞主要由胸腺T淋巴细胞发育而来,出生3d内是胸腺产生Treg的关键时期,产生的这部分Treg称为天然性Treg(nTreg)。未成熟的树突状细胞(DC)、IL-10、干扰素(IFN)-α、TGF-β或者低剂量抗原诱导下由外周CD4+CD25-T细胞转变而来,该类细胞称为诱导性CD4+CD25+Treg(iTreg)。异位表达的叉头翼状螺旋转录因子(Foxp3)可以把CD4+CD25-T细胞转化为具有抑制功能的CD4+CD25+Treg,由Foxp3转化的T细胞也需要通过T细胞受体(TCR)的刺激来发挥抑
3、制作用,nTreg表现出相似的抑制方式和抑制活性。在Treg的功能发挥中起重要作用的分子包括T淋巴细胞毒性相关抗-4(CTLA-4)、Foxp3及糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、IL-10、TGF-β等。Foxp3优先表达于CD4+CD8-CD25+胸腺细胞和成熟的CD4+CD25+T细胞,但是不表达于小鼠的CD4+CD25-T细胞。Foxp3现已作为CD+CD25+Treg的特异性标志,其基因及蛋白产物的表达状况直接影响着Treg表型及功能活性的发挥。2调节性T细胞的免疫特性Treg具有免疫无反应性及免疫抑制性两大特性。其免疫无反应性表
4、现在对高浓度IL-2的单独刺激,固相包被或可溶性抗CD3单抗,以及抗CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态,也不分泌IL-2。当经TCR介导信号刺激并有高浓度外源IL-12存在的情况下,CD4+CD25+Treg可活化并增殖,但其增殖程度较CD4+CD25-T细胞弱得多。CD4+CD25locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(Wuzhensaidinf
5、ormationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame+Treg的免疫抑制性表现在经TCR介导的信号刺激活化以后能够抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的活化和增殖。3调节性T细胞的作用机制Treg的作用机制主要分为3种类型:即细胞-细胞接触、局部抑制因子的分泌和局部生长因子的竞争。1）Treg对效应T细胞的接触抑制机制：当Treg和CD4+CD25-T(效应T细胞,Teff)被可渗透蛋白膜隔开或用Transwell培养板培养,Treg对Teff就不发挥抑制效应,这就证
6、实了Treg必须通过与Teff之间的直接接触来实现对效应T细胞活化和增殖的抑制。活化的Treg还可以依靠细胞接触抑制的方式,发挥对CD8+T细胞、DC、B淋巴细胞的非特异性抑制作用。细胞接触抑制需要膜结合分子的介导,主要的膜结合分子有CTLA-4、TGF-β1、等。CTLA-4与Treg抑制作用的关系：在脓毒症状态下,Treg组成性高表达CTLA-4,CTLA-4跨膜分子胞内段携带免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM),与B7(活化T细胞或DC的表面分子)配接后传递抑制信号,抑制T细胞的增殖和活化。CTLA-4缺失小鼠的Treg仍具有抑制效应,表明CTLA
7、-4并不是Treg发挥抑制功能所必需的。即使在除去Treg的情况下,CTLA-4仍可以抑制Teff的增殖反应,提示CTLA-4可以独立于Treg行使功能。TGF-β1与Treg抑制作用的关系：Treg可以产生TGF-β1,根据TCR刺激的类型和(或)强度不同,Treg产生的TGF-β1具有两种存在形式,即可溶性TGF-β1和膜结合性TGF-β1。在脓毒症状态下,可以表达高水平的膜结合性TGF-β1。部分学者认为TGF-β1能够上调Treg的比例,进而通过Treg对免疫应答的负调节作用来抑制T细胞介导的细胞免疫功能Treg通过细胞表面的TGF-β1结合靶
8、细胞的TGF-β1受体进而介导免疫抑制。Treg对于Th1细胞分化的抑制需要细胞-细胞间的接触
