以天然产物为先导抑菌化合物的分析

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1、摘要摘要本文主要报道了四类以天然产物为先导的抑茵化合物的研究，利用生物电子等排体、类同合成及活性片段整合等分子设计原理，设计合成了四种骨架的天然产物类似物。这四种骨架的具体选择与设计如下：1．3．氯-4．(2．硝基．3．氯苯基)．吡咯(硝吡咯菌素，Pyrrolnitrin)是一个天然的抗生素，拌种咯(fenpiclonil)和咯菌氰(fludioxonil)是由先正达(Ciba．ocigy)公司在硝吡咯菌素的基础上经过结构优化开发出来的商品，这两个产品具有广谱，高效，低毒，环境友好等特点，在这次的研究中我们用噻吩环作为天然产物中的吡

2、咯环的生物电子等排体。设计合成了24个新的含噻吩环的硝吡咯菌素类似物。2．6-(1．羟基．乙基)．吩嗪-1·羧酸(6-(1-hydroxyethyl)一1-phenazineearboxylieacid)和吩嗪-1一羧酸(phenazme-1．earboxylieacid)都是天然产物化学家从海洋链霉菌中分离得到的结构简单，杀菌活性强和作用范围广的抗生素。在前人的基础上我们利用生物电子等排原理，在吩嗪环的主要位置引入．NH2，设计合成了6个已知的及40个新的6．，7．，或8．胺基．吩嗪．1．羧酸酯类化合物。3．2．(2．羟基．5．溴

3、苯甲酰)．3，4，5．三溴吡咯(Pyrrolomycin)是一个天然的具有抑菌活性的溴代吡咯生物碱；∞．N．(3．(2．氨基．5．氧代．咪唑-4-亚基)．丙基)吐5．二溴吡咯．2．甲酰胺(dispacamidc)是天然产物化学家最近从加勒比海绵中分离出的具有明显拒食，‘抗菌作用的天然产物，它的结构也是一个含溴的吡咯生物碱。化合物2．(N．甲基．3．苯丙酰胺)．苯甲酸(anthranilamidc)是从Streptomycessp．strainB7747中分离出的一个具有阻止藻类蔓延作用的天然分子。该分子具有一个四原子单元的药效团(-

4、N(CHa)COCH2CH2．柚。而根据文献报道的人工产物N-(苄氧基)-苯甲酰胺fN．Coenzyloxy)benzamide)及与其含有(．CONHOCH2．At)基团的类似物都有抗菌，除草，酶抑制剂的活性。在药物分子鸵设计上药效团(-N(CH3)COCil2CH2．At)与基团(．CONHOCH2删常被用作生物电子等排体。考虑到溴代吡咯生物碱化合物潜在的抗菌活性，以及(．CONHOCH2．A0基团对N．(苄氧基)．苯甲酰胺类化合物的贡献作用，我们对这四个分子运用生物电子等排及活性片段整合原理设计合成了29个新的含(-CONHO

5、CH2．A0基团的吡咯生物碱。4．萘嵌苯酮类(Phenalenone-type)化合物是一类由于植物受到化学，物理，微生物的胁迫作用而产生的抗生素。萘嵌苯酮类化合物可以分为非苯基取代(萘嵌苯酮，摘要permaphthenone)类化合物以及含苯基取代的化合物(苯基取代萘嵌苯酮，phenylpheIlalenones)。到目前为止，无苯基取代萘嵌苯酮类型的化合物的合成及结构与作用效果的关系(构效关系)已经有文献系统地报道。但苯基取代萘嵌苯酮类型的化合物的合成及构效关系并没有文献系统地报道。苯基取代萘嵌苯酮可以分为4--，6．或9．苯基

6、取代的化合物。其中，9．苯基取代萘嵌苯酮类的化合物可以被人工合成而且可以得到较好的收率；4-苯基取代萘嵌苯酮类的化合物虽然可以人工合成，但是产率极低；6．苯基取代萘嵌苯酮类的化合物还没有文献报道合成。天然来源的萘嵌苯酮类化合物的含量是极为稀少的，因而它们的活性研究受到了极大的限制，我们在前人工作的基础上发展了一种新的合成4_或6．苯基取代萘嵌苯酮类化合物的方法，并且系统地总结了23个4-，6．，9．苯基取代的及3个不含苯基的萘嵌苯酮类化合物的抑菌活性规律。体外抑菌测试结果表明，大部分的化合物对番茄早疫菌、花生褐斑菌、黄瓜枯萎菌、小麦

7、赤霉菌、苹果轮纹菌表现出了中等强度的生物活性，少部分化合物与天然的母体或商品活性相当，个别化合物活性优于天然的母体或商品。本论文研究的目的是希望能寻找到有活性的先导化合物，同时为后人更深入地研究以天然产物为先导的生物农药做铺垫。本论文共设计合成了四个系列的125个目标化合物，其结构经过核磁共振氢谱、碳谱、HMQC、HMBC、H．HCOSY、ROESY、高分辨质谱和X．射线单晶衍射分析得到确证。关键词：天然产物，生物电子等排，活性片段整合，抑菌活性，先导化合物IIAbstractThisthesisnarratesfourkindsa

8、ntifungalleadingcompoundsbasedonnaturalproducts．FourkindsofnatRralproductanalogsweredesignedandsynthesized谢mtheprinci