bcnuplga缓释微球制备及其对鼠c6胶质瘤细胞作用的实验分析

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1、优秀毕业论文军医进修学院研究生学位论文原创性声明秉承我院“敬业、勤奋、求实、创新”的学风，奉人声明：所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得我院或其他教育机构的学位及证书而使用过的材料，对本文的研究作出贡献的个人或集体，均已在文中做了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名妻；氖八R期：。j．，．∥揖撒师鹕：瞰盱嗍：J＼军医进修学院研究生学位论文版权使用授权书本人保证毕业离院后，发表论文或使用论文工作成果时署

2、名单位为军医进修学院或解放军总医院。学院有权保留并向国家有关部门或机构送交论文原件、复印件和电子版本，可以采用影印、缩印、扫描或其它手段保存论文以供被奁阅和借阅。学院-叮以公前i学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)。嵩囊嚣黔。"f指导教师签名：脒肟嗍：精品参考文献资料优秀毕业论文军医进修学院博上学位论史BCNU-PLGA缓释微球制备及其对鼠c6胶质瘤细胞作用的实验研究中文摘要脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，也是摆在神经外科医师面前的一个难题。常规手术加全身化疗和放疗等措施虽然有效，但效果并不令人满意。患者术后的平均生存期不超过一年，复发率也极高。卡氮芥(卡莫司汀，1，3-bis(2

3、-chloroethyl)-1-nitrosourea，BCNU)是最常使用的脑胶质瘤化疗药物，具有脂溶性和相对低分子量，可以通过血脑屏障。但BCNU静脉给药，可发生一系列严重的并发症如骨髓抑制、肝毒性、肺纤维化等，治疗效果受到很大限制。临床观察发现90％的恶性胶质瘤在原发肿瘤边缘2cm范围内复发，远处转移少见，基于脑胶质瘤的这种特殊生物学行为，研究者们的目光集中到了局部给药系统。在肿瘤局部植入生物可降解聚合体为载体的缓释剂型化疗药物，达到高浓度、长时效释放化疗药物的目的，直接作用于肿瘤细胞，绕过血脑屏障的限制，降低了全身毒性，为胶质瘤的治疗开辟了一个新的、充满希望的途径。聚乳酸一羟基乙酸(p

4、oly—Lactide-co-Glycolide，PLGA)是由乳酸(1acticacid，LA)和羟基乙酸(glycolicacid，GA)经缩聚反应形成的共聚物，由聚乳酸PLA和羟基乙酸GA按一定的比例通过酯键连接聚合而戍，在体内代谢时首先被降解为乳酸和羟基乙酸，最终被完全降解为cO：和H20排出体外，与人体有良好的生物相容性．PLGA的降解反应属水解反应，降解速度取决于乳酸与甘醇酸的比例、聚合体的分子量、透明度及玻璃转化温度T。。在体内和体外PLGA在液体环境中的降解都是通过酯键连接的断裂，以均一的速度在整个聚合体链进行整体分解，在此过程中伴随着游离羧基末端的形成，酯键水解后随羧基末端的

5、增加而酸性增加，对水解反应产生自身催化的效果。PLA及PLGA由于良好的生物降解性与生物相容性，临床已有较广泛的应用，如手术缝合线、骨折内固定器材等，安全性和生物相容性良好，近年逐步应用到药物载体。本研究利用四种不同分子量和LA／GA比值的可降解聚合体PLGA为载体，精品参考文献资料优秀毕业论文军医进修学院博士学位论文利用溶剂挥发一萃取法料备了BCNU-PLGA缓释剂微球，通过对微球形态、直径的考查，选择了适合的PLGA材料，微球直径29．16±14．37“m，包封率在50—60％之间，在此基础上以正交实验设计对微球制备过程中的工艺条件进行优化选择，对可能的影响因素包括不同聚合度的聚乙烯醇(p

6、oly(vinylalcoh01)，PVA)、PVA浓度、PLGA浓度、搅拌速度、甲基纤维素(methylcellulose，MC)浓度进行了探讨，发现影响微球质量的因素，顺序从大到小依次为：PVA浓度、PLGA浓度、搅拌时间和Me浓度(A-B-D—C)。最佳实验方案为A：B，c，D，，即分散介质pVA浓度为1．5％，有机相中PLGA浓度为2％，搅拌时间为60min，MC浓度为0．05％。以电子显微镜观察微球表面及剖面形态，证实BCNU包裹在微球内部，高效液相色谱分析显示药物在微球内部保持稳定状态。以顶空色谱法测定二氯甲烷残留量3％o，低于国外文献报道。以自制工具压成片形，加工的膜片规格为圆形

7、，直径3mm，厚Imm，质量10．0士0．24mg。在体外释放实验中，以高效液相色谱(Highperformance1iquidchromatography，HPLC)方法测定缓释微球的药物释放，发现BCNU—PLGA微球有明显的延迟释放现象，药物释放时间可达到3w，尤其在24h以后的释放阶段中较为明显，24h释放百分比分别为4．34％，50％释放时间为8．43d。在体内释放实验中，微球释放时间较