喹诺酮类抗菌药的研究进展苏丽

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1、喹诺酮类抗菌药的研宄进展苏丽广丙水电医院530219【摘要】喹诺酮类抗菌药大多为广谱抗生素，在临床上广泛应用于治疗各种感染疾病，喹诺酮类药物可以通过阻断拓扑酶的生理功能来干扰细菌的复制，致使其不能繁殖，达到抗菌的目的，这也该类药物能广泛应用的原因。近年来这类药物的的耐药现象越来越严重，机制多样，综述了喹诺酮类药物的作用机制、耐药机制和研宄进展。【关键词】喹诺酮类药物；耐药性；研究进展；作用机制喹诺酮乂称为毗酮酸类或毗啶酮酸类，是一类合成的抗菌药品［1］,抗菌谱广，主要用于治疗革兰氏阴性菌，自第一代

2、喹诺酮类药物问世以来，该类药物发展迅猛，第二代（丙氟沙星、毗哌酸）、第三代（环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星）、第四代（莫丙沙星、加替沙星）逐渐被开发出来，应用于各种感染疾病。在近几年的报道中也有被用于治疗多耐药结核病之中，但是随着这类药物越来越广泛的应用，不合理用药也在随之增加，加之细菌的耐药性问题日益凸显,很多传染性疾病难以治愈，导致治疗时间的延长，产生的费用昂贵，死亡的威胁也在增加。该类药物仅上市30多年，耐药形势已经不容乐观［2］。研究细菌对喹诺酮类药物产牛.耐药机制的问题，开发耐药性小的新型

3、药物以及能让喹诺酮类药物发挥更好的作用刻不容缓。现将喹诺酮类药物的作用机制、、耐药机制及对该类药物近几年的研宄进展作一综述。1.喹诺酮类药物作用的机制喹诺酮类药物是有毗啶酮酸并联苯或毗啶等芳香环组成的一类合成药物，最大的优点就是能够快速的杀灭细菌，在细胞内作用靶点是2种DNA拓补异构酶：拓补异构酶II和IV。拓补异构酶II（DNA促旋酶）是喹诺酮类药物作用于革兰氏阴性菌的主要靶点，而在革兰氏阳性菌中拓补异构酶IV是大部分喹诺酮类药物的抑制靶点。喹诺酮类药物与DNA内的拓补异构酶物质形成药物-拓补异

4、构酶-DNA的复合物，诱导DNA促旋酶和拓补异构酶IV发生结构上的改变从而失去活性。拓补异构酶是细菌生存的必要酶，所以影响该酶的活性就能达到抑制细菌的效果。但是有进一步的实验表明，这种复合物的复合过程是可逆的，所以复合物并不是喹诺酮类药物快速杀菌的直接原因，之后研究人员提出了染色体断裂的假设，即喹诺酮类药物的致死作用分为两步［3】。第一步是药物与酶形成可逆的复合物，阻断细菌的DNA复制，诱导SOS反应的发生，造成细胞丝状生长这并能快速致死细菌，但是可能会慢性致死。第二步，细胞的致死阶段，需要高浓度

5、的喹诺酮类药物，造成DNA缺UI,染色体断裂的不可逆反应导致细菌的死亡。第二有无蛋白质的参与取决于是有处于有氧环境。1.喹诺他类药物耐药性机制研究微生物对原本有效的抗菌药物可产生耐性，也就是通常说的耐药性。细菌、病毒、某些寄生虫等耐药生物可承受抗病毒药、抗生素和抗疟药等抗菌药物的杀火作用，导致药物是其原有作用，无法控制感染发展，导致疾病无法治愈甚至进行传播。随着抗菌药药物的使用，耐甲氧西林金葡菌、耐青霉素肺炎链球菌和耐万古霉素肠球菌等耐药株逐渐被发现，这些耐药菌一旦感染便很难治愈［4］。根据近年来

6、研宄成果发现，喹诺酮类抗菌药物的耐药机制为通过质粒介导耐药、细菌主动药物外排机制、DNA促旋酶或拓扑异构酶变异和细菌生物被膜形成等。2.1DNA促旋酶或拓扑异构酶变异DNA是一种四聚体，由gyrA、gyrB基因分别编码的2分子GeyA、2分子GryB蛋白组成。拓扑异构酶则是由parC、parE基因分别编码的2分子ParC、2分子ParE蛋白构成。上述四种基因均可发生突变引起耐药，革兰阴性杆菌则是由于gyrA基因突变导致。研究中，将gyrA基因中与耐药性密切相关的特定区域乘坐喹诺酮类耐药决定区，这个

7、区间中存在不用菌种内编码的蛋白，但位置不明。这个区域极易引起耐药出现。有研宄将gryA基因的突变原因给出两种解释，分别是：一，酶结构在空间改变上发生障碍，阻碍喹诺酮进行喹诺酮作用去；二，喹诺酮-酶-DNA由于受到物理、化学变化的干扰从而相互作用导致gryA发生突变。每一种gryA基因突变均可对喹诺酮药物引发交叉耐药。造成细菌产生耐药性的主要原因为促旋酶或拓扑异构酶IV变异，研究报道中发现的此类作用机制的细菌种类冇结核分枝杆菌、沙门菌和肺炎杆菌等。2.2通过质粒介导耐药1998年研究人员发现质粒中存

8、在的一种导致喹诺酮药物内药性产生的基因，并命名为qnr，随后的研究中逐渐发现了qnrS、qnrB、qnrC、qnrD基因家族变体。Qnr基因可表达细菌DNA解旋酶进而保护蛋白，达到桔抗喹诺酮的B的。Qnr基因家族与多种酶基因相关，虽然自身介导的耐药水平低，但可同质粒与其他基因进行联系，引发其他基因突变。粪肠球菌、肠球菌就是与qnr基因相关的细菌。2007年研究人员发现了能够促使喹诺酮药物外排的系统，qepA系统，可增强细菌对诺氟沙星和环丙沙星的耐药性。研究发现，铜绿假单胞菌便是这个