枯否细胞在肝衰竭中的作用及机制研究进展

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1、枯否细胞在肝衰竭中的作用及机制研究进展摘要：免疫介导的损伤在肝衰竭发病机制中起十分重要的作用，与肝衰竭过程中的肝细胞坏死和疾病临床预后密切相关。枯否细胞(Kupffer,KC)是免疫系统屮最著名的角色之一，定植于肝脏血窦内皮之间，具有高度活性，它可以吞噬和淸除从肠道来的微生物，又可被细菌脂多糖或细胞超抗原激活，释放炎症介质进入血液中，激活众多的炎性细胞，参与肝脏的炎症反应。本文就KC在肝衰竭中的作用机制的研究进展作一综述。关键词：KC;肝袞竭；细胞因子；调节机制肝衰竭是多种因素引起的严重而广泛的肝细胞死亡，导致肝脏本身合成、解毒、排泄和生物转化等功能

2、发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疽、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床证候群。肝衰竭内科综合治疗效果不佳，预后差，病死率高，严重烕胁患者的生命健康，影响社会稳定。肝袞竭的发病机制复杂，已成为肝病学的研宄热点。最近研究表明肝衰竭的发病机制人体可归为两类：直接损伤和免疫介导的损伤，而免疫学机制特别是以免疫细胞动员和细胞因子的大量分泌为代表的免疫系统活化是急性肝衰竭发病的中心环节。KC是定居于肝血窦内的巨噬细胞，胃肠道来源的毒素、微生物以及机体衰老的红细胞等，经门静脉到达肝脏后，首先要经过KC这道防线。KC过度活化，并分泌多种细胞因子在肝衰竭

3、发病机制中起重要的作用，若能深入研宂肝衰竭进程中KC的作用机制，旱期抑制KC的过度活化，阻止炎症重症化，便有可能从源头上遏制肝衰竭的发生。2.2.2.KC的一般特性及功能KC是肝脏驻留性巨噬细胞，在健康肝脏中，KC占机体全部组织特性巨噬细胞的80〜90%、肝脏所有细胞的15%以及肝脏非实质细胞的35%。KC主要定居在肝血窦中，有43%位于门静脉区，29%位于中央静脉区，剩余的28%则位于肝小叶的中部区域，这种分布可以让其第一时间高效地吞噬来源于门脉循环的病原体。其生物功能具有两血性，一方谢能清除细菌及毒素发挥抗感染作用；另一方面通过释放各种炎症介质放

4、大炎症反应而造成组织损伤。此外，KC还可影响肝细胞、星状细胞、A皮细胞等肝内主要组成细胞的生物学功能。2.2.3.KC在肝衰竭巾的作用及机制2.1KC在肝衰竭过程屮表型巨噬?胞有很强的可塑性，目前最主流的分型方法是将巨噬细胞分为：经典传统活化的Ml型巨噬细胞和替代活化的12型巨噬细胞，这些表型的极化是受细胞所处的微环境所影响。活化的Ml巨噬细胞与I型细胞因子（如TNF-d、IL-6和INF-y）有关，表现出强大的促炎效应，可以促进Thl免疫应答。与之相反，活化的M2型巨噬细胞释放一些免疫调节介质（如IL-4、IL-10和IL-13）,抑制炎症和促进

5、组织修复，促进Th2型方向的免疫效应。KC是位于肝内的巨噬细胞，是组织屮数量最多的一种巨噬细胞。正常状态下，不成熟的KC多分化为M2型，以维持肝脏内的免疫耐受。在ALF的早期，活化的KC表现出Ml表型，释放大量的炎性介质，如IFN-y、TNF-a、HMGB1、fgl2等，促进肝损伤。在ALF的缓解期，KC更多表现出M2型的特点，产生抗炎因子和促增殖细胞因子，如IL-10、IL-6、CD163等，调节过度的免疫反应，促进组织修复［2］。[2]KC与细胞因子1早期的Ml型KCs细胞分泌促炎因子，介导肝毒性作用在ALF早期，KC受到各种转化信号通路的活化，

6、成为经典活化的Ml表型，释放大量的前炎症介质，如TNF-a、IFN-丫、ROS、HMGB-1、fgl2等，促进肝损伤。1.1肿瘤坏死因子在KC释放的众多炎症介质当中，TNF-a是最受瞩冃的。它在炎症、细胞凋亡以及促进KC向"Ml"型化过程屮均起重要作用。KC分泌的TNF-a是肝内该细胞因子的主要来源，低浓度的TNF-a能够刺激肝细胞再生，而高浓度的TNF-a则导致肝细胞坏死。肝脏炎症时，刺激KC分泌大量的TNF-a加重肝脏的炎症，进一步导致肝细胞坏死。冇研究发现，KC受内毒素刺激后大量分泌TNF-a，其数量与肝细胞凋亡程度成正相关，用TNF-a单抗阻

7、断后肝细胞凋亡数冃明显下降。在LPS/GalN和ConA介导的小鼠急性肝衰竭模型中，血淸和肝组织中的TNF-a水平均升高，用中和性TNF抗体预处理小鼠，或对TNF-a进行基因敲除，均对肝损伤有保护作用［3］。2.2.1.2IFN-y具有抗病毒和促炎症效应双重效应。许多研宄发现，在病毒相关性或化学损伤相关性的ALF时，IFN-Y的表达增加，在体闪给予抗IFN-丫中和性抗体，可以通过抑制IFN-y和TNF-a的分泌而减轻肝损伤［4］，且过量并持续的IFN-y表达能刺激KC产生极强的细胞毒性。2.2.1.3HMGB1HMGB1具有刺激其他炎症细胞因子释放的

8、功能，参与了肝衰竭的发生发展，对肝衰竭的诊断和治疗有重要的意义。临床研究表明，在肝衰竭的过程中,活化的KC细