甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的不良反应综述

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1、甲氨蝶吟治疗类风湿关节炎的不良反应综述【摘要】甲氨蝶吟作为类风湿关节炎的核心治疗药物，在减轻症状和体征、减少致残及延缓影像学结构破坏等方面优于其他慢性抗风湿药，虽效优价廉；但因个体对其敏感性和耐受性的差异，可引起严重的不良反应。就甲氨蝶吟在RA治疗中的不良反应、处置方法及预防措施做出总结。【关键词】关节炎，类风湿；甲氨蝶吟；不良反应；防治；综述doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.02.021类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，基木病理表现为关

2、节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，软骨和骨破坏，最终导致关节畸形。RA主要治疗目的在于控制病情，改善关节功能和预后［1］。甲氨蝶吟（MTX）是RA治疗的基石，运用于RA治疗近三十年来，在早期抑制炎症反应、持续控制病情方面发挥巨大作用，欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会均把MTX定位于早期RA治疗的首选用药。MTX对二氢叶酸还原酶具有强大的抑制作用，阻止二氢叶酸转变成四氢叶酸，从而使脱氧胸昔酸合成受阻，DNA合成障碍。MTX通过直接抑制免疫炎症反应和滑膜细胞增生产生抗风湿作用；MTX进入细胞后的代谢产物多聚谷氨酸化甲氨蝶吟（MTXPG）能够产牛后续的治疗作用

3、，同时，MTXPG蓄积会造成相应的细胞毒作用，尤其是有肝肾功能不全、胸腔积液或腹腔积液的患者，其清除率明显减缓，加之个体耐受性和敏感性差异，可能产牛严重不良反应。近年来，对MTXPG浓度与药物临床疗效和副作用关系，基因多态性与MTXPG浓度的研究越来越多，为MTX副作用的防治提供了新思路。1MTX不良反应发生率MTX治疗RA的不良反应发生率国内外尚无统一数据报道，但病例研究及个案报道并不鲜见。有文献报道，MTX致口腔和胃肠黏膜炎的发牛率为20%〜25%［2］。Grove等［3］通过对2170例RA患者研究发现，MTX是耐受性最好的慢作用抗风湿药；但长

4、期每周1次的服用方法具有误服或更源性错误的高风险，造成严重不良反应甚至危及生命。胡爱平等［4］报道MTX治疗325例RA患者，有111例(34.2%)发生不良反应,其中43例(13.2%)患者停药，肝酶升高者多见。赵遐等［5］回顾性分析5例运用MTX发生不良反应的RA患者，5例出现口腔黏膜溃烂，2例口腔出血，1例便血，2例腹泻，1例皮肤破溃、瘀斑，1例全身散在皮疹伴瘙痒，4例骨髓抑制，2例肝功能损伤。2MTX常见不良反应及应对措施2.1骨髓抑制剂量>每周20mg或剂量〈每周10mg但长期使用者出现的严重不良反应，表现为白细胞或血小板降低，甚至全血细胞

5、降低,引起贫血、皮肤黏膜或内脏出血，合并严重感染者可危及生命。2.1.1血小板降低应减少活动及碰撞，当血小板计数〈100X109•L-1时，则停用MTX；血小板计数<50X109•L-1时,自发出血倾向风险较大，应及时输注血小板，并加以利血牛、集落刺激因子等。2.1.2白细胞减少白细胞计数>2.0X109・L-1时，可口服生白制剂;<2.0X109-L-1时，加粒细胞集落刺激因子；白细胞计数l・0〜2.0X109•L-1者MTX减量，〈1.0X109•L-1则停用，合并感染时积极选用广谱抗生素。2.2黏膜损伤口腔黏膜溃疡、口腔炎或肛周黏膜溃疡时加服叶

6、酸片,进行口腔或肛周护理，保持清洁，以甲酰四氢叶酸钙溶于牛理盐水局部治疗；出血者皮下注射重组人白细胞介素-11,或以中药制剂灌肠治疗。腹痛、腹泻、恶心、呕吐时加黏膜保护剂；胃肠道出血时应禁食，保护黏膜,口服凝血酶，静脉高营养补液，严重出血时输血治疗；胃肠穿孔时积极行外科手术。2.3肝毒性多数肝功能损害在停药后可恢复正常，处理不及时则造成严重肝细胞损伤且不可逆。检查肝功能异常时，予保肝治疗。当AST或ALT<2ULN时，可继续服用MTX；AST或ALT<2ULN,考虑药物减量；AST/ALT23ULN应停用，并考虑加消胆胺或活性炭冲洗，以减少MTX的肝

7、肠循环，从而降低血药浓度，一般停药后肝功能可恢复正常。2.4肾毒性肾功能异常、尿常规出现蛋白尿或潜血，应停药至肾功能、尿常规检查恢复止常。同时碱化尿液、增加尿量，以防止药物在酸性尿中沉积于肾脏增加毒性；注意电解质、酸碱平衡，进行补液和利尿，急性肾功能衰竭者注意调节血容量，给予支持治疗；血清尿素氮〉100mg•mL-1或血清肌酉干8〜10mg•mL-1时开始透析。1MTX不良反应的预防3.1一般措施医者应仔细交待患者MTX服用方法；餐后服药可减少黏膜损伤；老年患者肝肾及骨髓耐受性低，MTX应减量或选择其他免疫抑制剂；胸腔或腹腔积液患者的药物清除率低，应

8、减量。研究表明，叶酸在减轻MTX胃肠道副作用及肝损害方面有重耍作用［4］；但剂量宜小，故可于服用MTX后第1