熊果酸药理作用研究进展

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1、熊果酸药理作用研究进展熊果酸(ursolicacid,UA),又名乌索酸，乌苏酸，属a•香树脂醇(a-amyrin)型五环三菇类化合物[门，相对分子量为456,在自然界分布很广，存在于杜鹃花科植物熊果的叶、果实，选森参植物毛泡桐的叶,茜草科植物梔子的果实,龙胆科植物湿生蕾、木樨科植物女贞的叶，紫薇科植物毛子草的地上部分。熊果酸具有广泛的生物学效应,4990年被日本列为最有希望的肿瘤预防药物之一[2]o它对中枢神经系统冇明显的安定与降温作用;体外对G+和6・菌及酵母菌均有抗菌活性;有抗糖尿病、抗溃嫁及降低血脂的作用;对參律致癌、促癌物冇抵抗作用:对多种恶性肿瘤细胞有抑制生长作用;熊果酸及

2、其衍生物对病毒具有抑制活性;另外，可诱导F9畸胎瘤细胞成为内胚层细胞及抗血管生成。因此熊果酸广泛的药理活性越来越引起有关专家的关注。1化学预防作用多»研究认为，熊果酸能通过化学预防、抗突变、细胞生长抑制和细胞毒等作用来抑制肿瘤生t和扩散。化学预防作用就是用化学药物预防肿瘤的发生或使肿瘤分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。癌的发生、发展一般要经历始发突变、促癌和演变三个阶段，干扰这三个阶段即可达到延缓或阻止鈕发生的目的[3]oAmes试验研究熊果酸的抗突变性,发现熊果酸可以对抗致癌物如苯骈茎(B(a)P)黄曲霉素B1诱发的基因突变[4,5],其作用机制尚不清楚。始发突变细胞群的选择性克

3、隆性增殖是组织特异性促癌剂佛波酯(TPA)的最显著作用。研究表明，熊果酸可抑制TPA的促癌作用。Huang等发现熊果酸明显抑制TPA对二甲基苯并葱(DMBA)诱导的小竝肤癌的促癌作用[6]。Ohigasgi等试验证明熊果酸不影响TPA与盎的结合，即不是通过竞争TPA位点，而是有效地壘促癌物与受体结合后的环节发挥作用[7]o活性氧学说是肿瘤发生的主要理论Z一[8]。实验表明，熊果酸是一较强的抗氧化剂，能明显捕获02-,在肝微粒体和P450单胺氧化酶系中对脂质过氧化均显示较强的抑制作用[9],从而起到抗始发突变和抗促癌作用。2抗肿瘤活性作用2.1细胞毒作用抗肿瘤活性是熊果酸最主要的药理作用

4、。研究表明，熊果酸对小鼠S180肿瘤具有明显抑制生长作用，能抑制白血病细胞HL・60[10]、抑制并杀伤人红白血病细胞系K562细胞［"］和人舌鳞癌细胞株TSCCa细胞增殖［12］,其作用机理是抗增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。熊果酸对T细胞淋巴瘤Jurkat具有明显的抗肿瘤活性［13］,Lee等用熊果酸进行了6种癌细胞系的细胞毒试验,结果表明熊果酸对P・38&L-1210白血病细胞和A-549人肺腺癌细胞有显著的细胞毒作用，其ED50均小于4mg/L［14］o熊果酸对KB肿瘤细胞、人结肠癌细胞HCT・8、乳腺癌细胞MCF・7和CCRF-CEM同样具有细胞毒性作用［15］。熊果酸对人A431肿

5、瘤细胞增殖的抑制作用呈明显的吋间和剂量依赖性，这种抑制作用在停药以后能部分逆转。熊果酸长时间作用于细胞可表现出细胞毒和抑制细胞生长的双重作用［16］。熊果酸对鲍酸激酶的抑制同样呈剂量依赖性。Lee等［17］认为，熊果酸能使肿瘤在生长、氧消耗及肿瘤间质液压方面发生改变。通过MTT法，促克降和生长延迟实验发现，熊果酸抑制肿瘤作用明显。用Clark电极室测定发现，熊果酸能降低细胞耗氧量。Fsall细胞在熊果酸100mg/kg的剂量下，其生长状态被显著抑制，熊果酸诱导的细胞凋亡也显著增加。熊果酸能抑制人类克隆肿瘤细胞系HCTI5。将HCTI5细胞用熊果酸进行处理，光镜下发现许多细胞都开始退化，

6、细胞的繁殖能力显著下降。在24〜72h期间，死亡细胞的数量明显增加，大部分细胞在72h死亡，而空白对照组的细胞仍以几何方式增殖。熊果酸的细胞毒性比较强，使细胞停滞于G0/G1期，并且使S期的细胞数量逐渐减少，但没有细胞碎片出现。故认为熊果酸的抗肿瘤作用是通过阻滞细胞周期来实现的［18］。2.2抗血管形成作用新生毛细血管的形成（血管再生）可以发生在生理和病理状态下，如胚胎发生、伤口愈合、炎症和增生［19］。与肿瘤有关的血管再生包扌舌:肿瘤的血管再生因子刺激内皮细胞,促使毛细血管基底膜的局部降解，血管内皮细胞移向肿瘤周围组织,同时血管内皮细胞开始DNA合成和有丝分裂,从而形成新的毛细血管。

7、事实证明,血管再生是实体瘤的增长和转程灶形成的重要因素口6］o因此，抑制血管生成可以达到控制肿瘤生长和转移的目的。Sohn、王杰军等的的研究结果表明:熊果酸对体外血管生成具有抑制作用，是很强的血管生成抑制剂，有效浓度为4nmol/egg,ID50为10nmol/egg。该浓度下无细胞毒作用，UA抑制血管内皮细胞增殖的ID50为5nmol/Lo用20%胎生血清的培养液使VEC呈指数生长状态，而增殖期VEC具有增殖、迁移及小血管形成功能，137.0