儿童及青少年多发性硬化患者治疗的研究

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1、多发性硬化(Multiplesclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘病变。儿童及青少年MS患者在18岁前经历首次发病，在临床特征、疾病进展及治疗预后等方面与成人患者仍有差别。此类患者多表现为复发缓解病程，复发频率高于成人，发展到残疾的时间较成人晚，易出现认知功能的损害。基于伦理学等多方面原因，虽然目前没有大规模的随机对照试验，但已有部分研究将针对成人MS患者的治疗方法运用于儿童及青少年MS患者。1儿童及青少年MS患者的临床特点越来越多研宄认识到MS可在儿童及青少年时期发病，约占整个人群的3

2、%〜5%，临床病程中复发缓解型占80%以上，与成人相比较高。一项前瞻性研究表示，病程前3年儿童及青少年MS患者平均年复发率(Annualizedrelapserate，ARR)为1.1，而相同时期成人仅为0.4，说明此类患者的复发频率较高［1］。儿童及青少年MS患者的扩展残疾状态量表(ExpandedDisabilityStatusScale,EDSS)评分值一般较成人低，EDSS达到4分的平均时间约为20年，而成人约为10年，但由于其发病时间早，仍可能在较为年轻时进展到较严重的残疾程度［2］。儿童及青少年M

3、S患者出现认知功能障碍的相对频率较高，且30%出现在发病的前几年。在一项37例儿童及青少年MS患者参与的研究中，60%的患者有认知功能障碍，表现在复杂注意力、命名、视觉记忆等方面［3］。2急性期治疗急性发作时给予大剂量激素冲击一般作为治疗首要的选择，而对于是否使用口服激素，没有适用于儿童及青少年MS患者的相关研究支持。可能出现的不良反应包括面部潮红、睡眠障碍、过敏、增加食欲等，需注意监测血压、尿糖、血钾等指标，抑制生长也是儿童青少年MS患者使用激素需注意的问题［4］。静脉注射免疫球蛋白在许多自身免疫疾病中使用

4、，在成人MS患者中作为激素的附加治疗，并不改善MS的疾病进程，所以并不作为急性复发的推荐，在儿童青少年MS患者中使用激素治疗无效的情况下，才作为治疗的选择［5］。血浆置换是治疗自身免疫相关的神经系统疾病的常用方法，在一项41例成人患者参与的的研究中，多次复发的炎性脱髓鞘患者中有39%临床症状得到改善，其运用于儿童及青少年MS患者的研宄相对有限［6］。3疾病修饰治疗(Disease-ModifyingTherapy,DMT)DMT主要用于MS缓解期，目的在于减少疾病复发的频率，降低恶化的程度。一线治疗作为首要选

5、择，来自于成人MS患者的治疗经验，药物包括干扰素(Interferon,IFN)和醋酸格拉默(GlatiramerAcetate，GA)。近10年也有越来越多二线治疗在儿童青少年MS患者中运用，特别是难治性MS，其中包括单克隆抗体，部分化疗药物，还有一些新型药物。因为缺乏美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准，在儿童及青少年MS患者用药多为标示外用药，没有随机对照试验在该人群中进行，仅有一些回顾性和观察性的研宄结果。3.1—线治疗IFN在成人MS的治疗中运用广泛，

6、在成人患者的研究中，使用IFN3治疗与安慰剂对比可减少30%的恶化率。一系列回顾性研究证明，在儿童及青少年人群中使用成人剂量的IFN，同样安全且有良好的耐受性。其中一项前瞻性开放性研宄中，52例儿童青少年MS患者使用IFN治疗，治疗前平均AAR为1.9，平均EDSS为1.5，在治疗42个月后，平均AAR降至0.4,平均EDSS为1.3。治疗的不良事件包括流感样症状，白细胞减少，血小板减少，贫血，一过性转氨酶升高，在儿童青少年MS患者中更容易出现注射区反应P］。GA是一种由氨基酸残基组成的多肽类药物。在一项使用

7、GA治疗7例儿童MS患者的研宄中，随访期内有2例患者完全未复发，3例患者EDSS保持稳定。在另一项包括11例儿童青少年MS患者的回顾性研宄中，平均ARR由发病前的2.8降至0.25,结果与成人相似，主要的不良反应均较轻微，包括注射区反应和胸痛［8］。3.2二线治疗那他珠单抗(Natalizumab,NTZ)是重组的人源单克隆抗体，一项用NTZ治疗儿童及青少年MS患者的回顾性研宄中，55例患者平均EDSS有所下降，从治疗前的2.7下降至1.9。因为其可能与导致进行性多灶性白质脑病(Progressivemult

8、ifocalleukoencephalopathy，PML)相关，曾一度在美国撤市。其中1例病例报告使用NTZ治疗1例14岁女孩发生了PML，故如治疗过程中相关症状突然恶化，需警惕PML的可能［9］。达利珠单抗(Daclizumab,DCZ)作为人源单克隆抗体，在一项7例儿童及青少年MS患者的多中心回顾性研究中，可明显降低ARR，减少MRI中增强病灶的数量，使EDSS分值稳定或下降，但在使用DCZ治