脑白质病与轻度认知功能障碍的关系研究

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1、脑白质病与轻度认知功能障碍的关系研究脑白质病(whitematterlesions,WML)是一种大脑的结构性改变，以中枢神经细胞的髓鞘损害为主要特征，病变累及专门发挥高级大脑功能的白质束。临床上脑白质病变常见于老年人，表现从注意力不集中、健忘和个性改变，到痴呆、昏迷,甚至死亡。轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)是指老年人出现轻度记忆或某项认知功能障碍，尚不足以诊断AD的临床现象，作为易转化为AD的高危人群，MCI有望成为AD早期诊断及治疗的新热点。脑白质病变与MCI

2、的关系研究日益受到关注。一、WML解剖学和病理生理学1、WML的解剖学脑白质缺乏神经元细胞体树突和突触，主要市神经纤维轴突与胶质细胞构成，白质可分为脑室周围白质与皮质下深层(deepwhitematterlesions,DWML),前者由致密的短冋路U形纤维组成，后者由很多长的联合纤维组成，将皮下结构与皮质联合起来。大脑重要结构是双重或三重血供，有丰富的血管I'可吻合支可以保证在低灌注时不受损伤，而深部脑白质从解剖学的角度来看，主要是市穿支动脉供应，导致脑室周ffl3-10mm范围内成为白质区域的动脉供应分

3、水岭，年龄增长、高血压、糖尿病等影响这些小动脉而导致透明变性、扭曲延长,造成了更多的血液丧失，一旦脑血流下降出现低灌注的情况，就会导致脑白质缺性损伤。也有研究认为，白质损害与大量的微血管纤维化一致，特别是在额叶白质，年龄高血压导致微血管退行性变，由此导致受累区域供血不足，从而引起WMLo皮质下动脉硬化性脑病时，额叶是白质损害最显著的部位，其次分别为顶叶、枕叶和颛叶，受损的神经纤维数量较年龄相匹配的对照组显著增多。2、WML的病理生理学白质中的少突胶质细胞是中枢神经系统中胶质细胞的一类，又称髄鞘形成细胞。能够

4、传输供给神经元和轴突的营养和代谢，还具有神经修复功能。人脑中晚形成髓鞘的地方(联合皮质区域)较早形成髓鞘的区域(原始皮质)少突胶质细少，却耍支持更多的轴突。因此,皮质联合区少突胶质细胞为了支持广泛分布的轴突而保持高度的代谢，铁蛋白释放的铁增加并会增加氧化应激，从而导致少突胶质细胞的丢失与死亡。体外实验证实少突胶质细胞对氧化应激反应的敏感性，少突胶质细胞极易被兴奋性氨基酸(谷氨酸)损伤，这种毒性作用是自由基损伤介导的，是自由基清除物谷胱甘肽缺乏的结果。这种氧化应激反应介导的少突胶质细胞死亡在细胞早期非常显著，

5、而血浆色氨酸浓度降低可能促成了DWML的发展，特别是在无传统血管危险因素的个体中。而亚临床的缺血改变，可导致皮质下核团一一皮质白质纤维束各向异性减低。研究发现，脑缺血可引起早老蛋白基因突变，而早老基因与AD的发生有密切关系。3、WML的危险因素许多血管危险因素与WML有关，高血压和年龄是仅有的已被确定的危险因素。其他因素包括高胰岛素血症、糖尿病、内皮功能障碍、凝血因子改变、高同型胱氨酸血症、日间血压波动、载脂蛋白E多态性、颈动脉内膜增厚、血管紧张素原、缺血性及卒中史以及心脏病史等可能与WML的发病机制有关。

6、一些全身性因素，如心搏骤停、麻醉意外、心力衰竭和降压药应用过量等引起的分水岭血流降低也与WML有关。缺血性脑白质病变的遗传学研究多基于其影像学表现，即脑白质疏松。一项白人双生子研究表明，单卵双生子之间的总颅内体积、脑实质体积和脑白质疏松体积的一致性显著高于双卵双生子。然而目前寻找与白质疏松有关基因的努力仍然依赖于危险因素候选基因关联分析，包括血管紧张素转化酶插入和缺失(I/D)多态性、血管紧张素原基因T235等位基因、叩oE£2或£4等位基因、对氧磷酶基因C677T突变等。一项有2230例白人受试者参加的全

7、基因组连锁分析对可能影响脑白质损害的相关基因进行了检测，结果发现，在4号染色体上11!现了3.69（＞3.6）的最高值，说明影响白质病变体积大小的基因定位在4号染色体上。该区域内存在着很多与衰老和线粒体相关的基因。另一项支持基因影响缺血性脑白质病变的依据来自于伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体，显性遗传性脑动脉病是位于19号染色体上的Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管病，所有Notch3突变携带者都会发生脑白质病灶和皮质下梗死。血脑屏障的破坏在脑白质损伤过程中可能起一定作用，脑脊液白蛋白指数是血脑屏障受

8、损的一个标记，及白质缺血损害患者脑脊液的白蛋白数量明显增加，在另一项影像学研究中，静脉注入对比剂会渗入脑组织内，在糖尿病和白质高信号患者比对照组更严重。也有研究表明，在慢性脑低灌注引的脑白质损害大鼠动物模型中存在血脑屏障的破坏。然而，这些研究只能说明在缺血性脑白质病变患者中存在血脑屏障破坏，而无法证明血脑屏障破坏是其启动事件。脑白质损害是由低灌注和脑血流紊乱引起的慢性缺血所致，也可认为是血脑屏障严重障碍导致的反复