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1、异丙酚对中性粒细胞过度炎症反应的抑制作用ok3p;CD11b)表达上调[1]。趋化因子(chemokine)是细胞因子超家族成员中一类具有白细胞趋化作用的小分子蛋白多肽,分为CXC、CC、(和CX3C四类)[2]。在趋化因子(补体C3a,IL-8,LPS和激肽释放酶等)和黏附分子作用下激活的PMN与血管内皮细胞(VEC)黏附并迁人炎症组,趋化因子吸引特定的炎症细胞浸润于炎症部位参与炎症反应,它们使不同的细胞网络之间产生相互作,使中性粒细胞表面整合素及CD64表达上调。在脓毒血症、MODS及缺血再
2、灌注损伤中中性粒细胞的黏附趋化能力有如下改变:黏附分子选择素(CD2L)下调[3.4],?2整合素(CD11b)上调、下调、不变三种改变方式均有,?1整合素(VLA-4/CD49d)上调[5],黏附于上皮细胞的能力增强。中性粒细胞的趋化黏附一方面使中性粒细胞到达炎症部位并激活中性粒细胞及其他炎症细胞发挥后续的抗炎作用,另一方面过度的聚集使的毛细血管微动经脉堵塞,加重组织的缺血缺氧,炎性因子的释放和炎性细胞的过渡活化,产生级联放大反应和恶性循环。2:中性粒细胞产生的炎性因子及呼吸爆发炎症反应时由循
3、环因子致敏的中性粒细胞会释放细胞溶解因子,其可损伤血管内皮细胞,增加血管通透性。在激活状态下,中性粒细胞还能产生大量的超氧阴离子和活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),释放蛋白水解酶与氧自由基。这些分子具有很高的反应性,可以与细菌的细胞膜、核酸分子及蛋白质发生氧化还原反应[6],因其过程需要消耗大量的氧而又被称为呼吸爆发。在宿主防御及炎症反应中中性粒细胞的呼吸爆发功能起着重要的作用,该反应起始于吞噬小体表面的NADPH氧化酶的活化,它将02还原成,随后经歧化作用转变成H2
4、02。在有CLˉ的情况下,髓过氧化物酶可以催化H202生成HOCI。HOCI是高效的杀菌剂,通过与邻近的巯基、氨基反应发挥其杀伤毒性。呼吸爆发在清除微生物的同时也会对机体正常组织造成损伤,许多疾病的发生均与活性氧的代谢有关[7]。此外,中性粒细胞还是促炎症细胞因子的重要来源,中性粒细胞产生的ROS可上调一些细胞因子及粘附分子如TNF.a、IL-1、ICAM.1的表达水平,放大炎症效应,除直接杀伤病原体外,ROS还可参与细胞信号通路将活化信号由胞浆传递至核内,诱导炎症相关基因的表达,进而上调机体炎
5、症反应,其促炎因子的表达的主要由NFκB调节[8]。3:中性粒细胞的凋亡细胞凋亡又称程序性细胞死亡过程.是由基因控制下的细胞的主动死亡。中性粒细胞功能的正常的发挥还有赖于其正常的凋亡。正常PMN在成熟后24h内启动凋亡控制程序,并很快死亡【9】。因此血液中的PMN的半衰期只有6~8h。凋亡的PMN不发生细胞膜的破裂,完整的被吞噬而不释放其毒性细胞内容物,最终被吞噬细胞吞噬而从炎症局灶清除,此外,吞噬细胞一旦吞噬了凋亡的PMN,它们产生趋化因子和细胞因子的能力就大大减弱[10],这样就减少了炎症细
6、胞向炎症局灶的聚集而使炎症得以收敛,从而在炎症反应中可以减少机体组织损伤,促进炎症消散。凋亡被认为是机体清除具有潜在损害活性的PMN有效的生理调节机制,中性粒细胞主要存在两大凋亡途径:外源性死亡受体通路和内源性(线粒体或应激)细胞死亡通路。外源性通路由肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的死亡受体激活。这种相互作用导致胞内死亡诱导信号复合物(DISC)的组装,然后这一复合物启动一系列凋亡相关蛋白酶,如激活的caspase作用于另外caspase的前体,使其激活,形成caspase的级联反应。在细胞内c
7、aspase作用于DNA修复蛋白和细胞骨架蛋白,从而导致细胞凋亡[11]。两大主要死亡配体TNF—а和Fas配体(FasL)都强有力地加速PMN的凋亡。PMN以自分越和旁分泌的方式表达Fas和FasL,调控自身凋亡,保持数量的稳定[12]。内源性通路涉及与Bcl一2家族蛋白和caspase关联的线粒体。Bcl一2家族蛋白由抗凋亡蛋白或促凋亡蛋白组成,被认为是调节线粒体的完整性,从而间接调节caspase的活动。线粒体可能释放特定蛋白到胞质溶胶中,促进caspase的级联反应。PMN在自发或加速凋
8、亡时,线粒体变形,形成核周团块[13]。而且,与机体其他细胞一样,可见Bax蛋白结合到PMN的线粒体上。Bax蛋白线粒体的融合使线体外膜渗透性增加,从而导致线粒体促凋亡蛋白的释放[14]。中性粒细胞凋亡的异常引发脓毒血症、SIRS、ARDS、MODS等失控性炎症反应,中性粒细胞的过多过早凋亡使得机体防御病原菌的能力下降,感染不能被控制,引起脓毒血症。PMN凋亡延迟或障碍,意味着其存活时间延长,作用时间的延长,毒性产物或氧自由基生成增多,而吞噬和杀伤能力下降,导致炎症迁延及组织损伤加重[15]。同
