卒中后抑郁症的机制

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1、卒中后抑郁症的机制许伟聂亚雄南华大学附一医院神经内科湖南衡阳421001摘要：卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后最易患的祌经精祌并发症之一，而抑郁会增加卒中的发病率、死亡率及复发率，一些抗抑郁药如：选择性五羟色胺再摄取抑制剂可改善卒中的症状。目前，关于PSD的前临床及转化研究很少，而进一步研究脑卒中情绪障碍的生物学基础及寻找新的治疗方法，一个稳定的动物模型是必不可少的。因此木文综述了PSD的动物模型及PSD潜在的机制。关键词：卒中后抑郁；缺血；神经发生；神经营养因子卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后引发的抑郁，在临床上十分重要。三分之一的卒中幸存者在卒中后表现出了情绪症状［1］。PSD影响了患者的生活

2、质量，研宄表明，与普通卒中病人相比，PSD病人的生活质量明显下降［2］。卒中后抑郁是一个慢性过程，会导致卒中的发病率、死亡率及复发率增加［3］。卒中后的慢性病程中抑郁程度逐渐增加。34%的早期卒中病人卒中20个月后其抑郁症状仍持续，从而导致认知障碍及身体损伤。影响PSD的因素主要有病灶部位、卒中的过程及祌经损伤的程度等［4］。目前关于PSD主要有两大理论：一，卒中或脑损伤后抑郁是对卒中的临床症状的心理反应；二，抑郁是由于特殊的脑损伤及由此导致的神经递质的改变［5］。脑卒中的情绪症状主要有：焦虑、绝望及快感缺失［6］。研究表明，卒中后立即给予抗抑郁治疗可阻止PSD的出现［7］。而合适的抗抑郁治疗

3、有可能不仅改善情绪症状，如：恢复运动功能，也能够显著性增加达到部分或全部有自主活动能力的病人的比例［8］。另外，卒中后恢复期进行的抗抑郁药物治疗的安慰剂对照临床试验表明，抗抑郁治疗疗效異有显著的优势，且这种优势不依赖于病人是否只有情绪障碍。然而目前没有动物模型来证实。1，PSD的生物学基础尽管大部分卒中患者都表现出了情绪症状，而对于艽神经生物学机制的研究却很少，其相关动物模型的研究也很少。越来越多临床研究显示了抗抑郁药物的有益作用，尤其是选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)对缺血后的症状的作用。血管扩张性神经肽-降钙素基因相关肽(CGRP)，是抑郁的调控因素，最近一项研究表明，CGRP对P

4、SD的调节具有重要作用［9］。神经元Per-Arnt-Sim域蛋白4(NPAS4)对转录的调节及边缘系统的功能具有重要作用，在PSD大鼠海马中NPAS4表达下调［10］。2，PSD的动物模型抑郁症是遗传因素、生化因素、心理-社会因素共同作用的结果。将复杂的人类情感障碍及行为干预转化为动物模型是一个巨大的挑战，对于抑郁样行为的检测，0前在动物模型中己有大量的行为学测试，如：强迫游泳实验(FST)、悬尾实验等。强迫游泳实验和悬尾实验被广泛用于衡量绝望行为范式，这些实验具有广泛的特征且可用于临床抗抑郁药的药理学验证。快感缺失是抑郁的另一主要特征，在动物模型中主要采用糖水偏好实验来验证。大鼠与人类大脑

5、很相似II其行为表现容易检测，因此，在卒中的研究中人鼠模型是最常用的。最常见的动物模型是大脑中动脉闭塞及内皮素-1模型［11］。与大脑局部缺血不同，局灶性脑缺后的血自发性脑卒中后抑郁症状的描述不尽相冋，如小鼠人脑中动脉闭塞造模一周后，FST检测其无抑郁样行为［12］,而8周的缺血造模小鼠的焦虑行为增加［13］，Craft等［14］研究发现，2周的瞬吋局部动脉缺血造模后，小鼠的糖水消耗值降低，Kato等［15］研究表明病灶动脉缺血导致大鼠穿梭逃避失败，而单胺氧化酶抑制剂能逆转这种失败。3,神经发生0前为止，成年哺乳动物大脑神经发生对抑郁发生的生物学意义知之甚少，主要有两大假说.•一，神经发生对海

6、马依赖的学习记忆具冇重要的作用［16］;二，神经发生能阻止抑郁及焦虑的形成［17］。0前关于神经发生的作用机制仍有争议，如：尽管学习与记忆是相关的，但神经发生对二者的作用是相反的，如：Kowalczyk等研究发现，敲出编码细胞周期调控蛋白D2的基因导致成年大脑的新生神经元缺失，这种缺失没奋导致学记忆的缺失［18］，海马神经发生在抑郁及抗抑郁药的治疗中的作用并不清楚。大范围缺血可增加大脑尤其是ZDGA区的神经发生。其它卒中模型，如：人脑中动脉闭塞也表明SVZ区、DG区神经发生增加。SVZ区新生细胞可从SVZ区迁移至受损区（如卒中损伤的纹状体缺血半暗带）形成与卒中损伤相冋的成熟神经元。卒中的恢复也

7、与SVZ区生长因子诱导的祌经发生及DG区锻炼诱导的神经发生相关，因此，有假说认为神经发生是一个自适应过程，包括脑再生及缺血损伤区的恢复［19］。PSD与神经发生之间的关系知之其少。局部缺血人鼠模型的抑郁样行为与缺血诱导的海马神经发生的降低相关，而注射西酞普兰可逆转该效应。通过药物干预，五羟色胺能神经元的神经转运作用被进-步证实［20］,其作用还奋待更多的研究。4,神经营养因子信号理论神经营养因子是