药物基因检测与精准医疗

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1、药物基因检测与精准医疗XXXXXX医院药学部XXX2018/7/5主要内容123药物基因组学与个体化治疗药物基因检测案例与文献分析药物基因检测的临床意义药物基因组学与个体化治疗据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。药物不良反应药物有效率三环类

2、抗抑郁药50-80%阻滞药65-85%ACE抑制药70-90%5-HT1抑制药55-80%HMGCoA还原酶抑制药70-90%干扰素30-70%抗恶性肿瘤药30-80%药物剂量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛尔10-240美托洛尔12.5-200卡托普利6.25-25异喹胍20-400缬沙坦80-320维拉帕米80-480利血平0.125-1降压药的剂量范围各类常用药物的有效率药物治疗有效率DNA分子是由腺嘌呤（A）、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DN

3、A专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……人体基因组序列药物与基因关系进展药物基因组学定义：研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制出新药或新的用药方法，这一新概念被称为药物基因组学。重

4、新估价药品，对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物，药物基因组学研究有可能证明其对某些人群有较好的作用，或者说根据基因选择治疗药物可提高药物的有效性，避免不良反应的发生。影响药物临床反应的因素有效性、安全性、毒性内部因素外部因素年龄性别体重遗传因素剂量饮食合并用药药物反应个体差异年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并用药合并症病程药物反应个体差异机制器官功能基因型遗传结构吸收-慢-快受体-缺失-丰富代谢-慢速-中等-快速-超快速排泄-缓慢-正常药物体内过程吸收药物代谢酶药物转运

5、分布药物转运代谢药物代谢酶排泄药物转运药物反应个体差异机制...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...A/A野生型纯合子XXXA/a野生型杂合子a/a突变纯合子高活性中活性低活性单核苷酸多态性形成三种基因型和表型0%10%20%30%40%5

6、0%60%70%80%90%100%基因环境因素II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病糖尿病苯妥英碳酸锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用药物反应个体差异机制疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群基因?环境?药物不良反应基因多态性引起的药物反应差异GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人WildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeT

7、imeCYP450CYP450相同的剂量不同的血浆浓度基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异基因突变基因多态性转运蛋白异常代谢酶异常受体异常吸收分布排泄代谢药物效应异常血药浓度差异药动学差异药效学差异临床合理用药的药动学和药效学方面遗传多态性药动学药效学吸收(A)分布(D)代谢(M)排泄(E)受体离子通道酶免疫系统细胞因子个体化的药物治疗品种剂量用药时间给药途径疗程……曲米帕明米帕明多虑平马普替林地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM1821321748

8、0301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均剂量根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多虑平米帕明,曲米帕明西酞普兰舍曲林吗氯贝胺%ofstandarddose三环抗忧郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药%平均剂量根据CYP2C19基因型调整TC