房颤发病机制和相关中药研究进展

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1、房颤发病机制和相关中药研宄进展摘要：房颤是临床最常见的心律失常，是患者致残或致死的主要原因。心房的结构重构和电重构是房颤的重要发病机制。心房结构重构宏观表现为心肌纤维化，细胞及分子水平则体现在心房缝隙连接蛋白Cx40的分布和数量的变化；电重构表现为离子通道分布和功能变化，主要为L-型钙通道下调和内向整流K+通道的上调。房颤是多种致病因素共同作用的结果，因此需要通过多环节干预治疗。中药复方制剂因其含有多种成分，如稳心颗粒、参松养心胶囊，可以通过多靶点、多作用而有效治疗房颤。抗纤维化药物、选择性心房离子通道阻滞剂等药物

2、有望成为治疗房颤的新型药物，不同靶点药物联合应用有可能成为临床治疗房颤的有效方法。关键词：房颤；纤维化；缝隙连接蛋白；离子通道；中药中图分类号：R541.7R256.2文献标识码：A文章编号：1672-134902-0149-03房颤是临床最常见的心律失常之一，约占所有住院心律失常患者的1/3，其导致的脑卒中及其他血栓栓塞事件是患者死亡或致残的主要原因。近几十年来随着人口老龄化及心血管疾病发病率的增加，房颤的发病率呈逐年上升趋势。在未来50年房颤有可能成为最常见的心血管疾病。目前，临床主要药物胺碘酮治疗房颤复发率高

3、且存在严重的心脏外器官毒副反应，不适宜长期使用；射频消融术由于其术中风险及术后并发症，难以被患者接受。鉴于房颤发病率处于上升趋势且其相关血栓栓塞性事件致死、致残风险的严峻性，明确房颤的发病机制并开发安全有效的药物用于治疗房颤，是当前研究工作迫切需要解决的问题。本研宄对房颤发病机制和相关中药研宄进展进行总结。1房颤的发病机制目前房颤的发病机制尚未完全阐明。既往研究发现神经调节、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激等多种机制参与房颤的病理过程。近年研究发现房颤与心房结构重构和电重构密切相关［1］。新发房颤已存在电重构

4、，而房颤的长期维持依赖于心房结构重构。1.1房颤与心房结构重构病理性心房结构重构宏观上表现为心房扩张及心肌纤维化，细胞及分子水平则体现在心房缝隙连接蛋白的变化上。1.2房颤与心肌纤维化病理检查发现多个房颤患者存在心房扩张和心房纤维化。心房肌纤维化是导致心房结构、电传导及兴奋性改变，引起及维持心房颤动的充分条件。心脏成纤维细胞在压力负荷过度、神经体液因子、心肌缺血等因素影响下，呈病理性增生且转作者单位：广东省中医院/广东省中医药科学院，E-mail：majin556@l26.com变成为具有活性的、以肌动蛋白（X为标

5、志的肌成纤维细胞［2］。肌成纤维细胞具有较强的迁移能力，在多种炎症因子及细胞因子的介导下，迁移至损伤区域并迅速增殖，合成大量细胞外基质进入心肌间质和血管间隙。过量细胞外基质积聚导致心肌细胞排列紊乱，并形成物理障碍导致心脏的电传导功能障碍，引起房颤。心肌纤维化与血管紧张素II、转化生长因子、结缔组织生长因子、内皮素-1、血小板衍生因子等活性物质密切相关。抗纤维化有望成为治疗房颤的潜在手段。2006年Lee等［4］研究发现抗纤维化药物毗非尼酮显著降低犬充血性心力衰竭模型心房重构的程度及房颤的发生率。Kume等［5］研究

6、报道，毗格列酮可降低动脉缩窄或充血性心力衰竭鼠模型中心肌纤维化程度，并且同时抑制房颤的发生，提示抗纤维化药物具有治疗房颤的作用。1.3房颤与缝隙连接蛋白缝隙连接蛋白在心脏发育和电生理功能方面发挥重要作用，它主要负责细胞-细胞间动作电位的传导，其基因变异可导致心房局部电活动的不平衡，增加动作电位在心房传导方向异质性以及传导速度的异质性，导致房颤的发生和维持。人心房主要存在Cx40和Cx43两种亚型缝隙连接蛋白［6］。利用心房中仅表达正常含量10%Cx43的小鼠研宄发现，其P波间期及传导速度无明显变化，说明心房中Cx4

7、3不是影响心房电传导速度的主要因素［7］。有关Cx40基因敲除小鼠的多个研宄显示，Cx40是心房和传导系统中负责冲动传导的缝隙连接蛋白的主要亚型［8］。Cx40的减少可延长P波、PQ/PR间期、心室除极和QT间期持续时间，从而增加房颤的易感性。心外膜标测显示，心房传导速度的降低引起P波和PQ/PR间期延长，而由右束支传导障碍及左束支传导速度的降低引起QRS间期的延长［9］。Cx40基因敲除小鼠易发房性快速性心律失常。人正常心房中，缝隙连接蛋白主要在细胞端侧分布，也伴有细胞侧面的分布；而房颤病患者中，Cx40主要位于

8、细胞侧-侧表达且分布不均匀。目前关于房颤患者心房Cx40蛋白表达水平尚未有统一观点［10］。有研究报道持续性房颤患者心房Cx40蛋白水平增高，Wilhelm等［11］报道房颤患者组Cx40表达量明显降低。另外，也有报道持续房颤组与窦性心律组Cx40蛋白表达水平无明显差异［12］。这可能是由于实验设计和研究方法不同造成。但是，所有研究都指出房颤患者伴有Cx40