重要病毒持续性感染形成和维持的分子机制研究论文

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1、项目名称：重要病毒持续性感染形成和维持的分子机制研究首席科学家：起止年限：依托部门：毕业设计（论文）原创性声明和使用授权说明原创性声明本人郑重承诺：所呈交的毕业设计（论文），是我个人在指导教师的指导下进行的研究工作及取得的成果。尽我所知，除文中特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或组织已经发表或公布过的研究成果，也不包含我为获得及其它教育机构的学位或学历而使用过的材料。对本研究提供过帮助和做出过贡献的个人或集体，均已在文中作了明确的说明并表示了谢意。作者签名：　　　　　日　期：　　　　　

2、指导教师签名：　　　　　日　　期：　　　　　使用授权说明本人完全了解大学关于收集、保存、使用毕业设计（论文）的规定，即：按照学校要求提交毕业设计（论文）的印刷本和电子版本；学校有权保存毕业设计（论文）的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文；在不以赢利为目的前提下，学校可以公布论文的部分或全部内容。作者签名：　　　　　日　期：　　　　　学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成

3、果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权　　　　大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。

4、涉密论文按学校规定处理。作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日一、关键科学问题及研究内容本项目以HBV和HIV为主要研究对象，并在部分环节上以疱疹病毒的成熟研究体系为参照，从靶细胞和机体两个水平探索病毒持续性感染形成和维持的机制。靶细胞水平选择的关键环节包括病毒入侵细胞、病毒复制的调控和病毒拮抗细胞凋亡；机体水平选择的关键环节为病毒诱导的免疫耐受和免疫功能损伤。这些环节基本上是所有持续性感染的病毒在形成和维持持续性感染过程中所必须经历的。通过深入研究，在揭示这些病毒形成和维持持续性感染的特性的同时，争取

5、发现它们之间的共性，为HBV和HIV等病毒持续性感染的防治提供特异性和广谱性的干预靶点。主要研究内容:针对上述关键科学问题，拟开展以下研究：（一）HBV和HIV等与靶细胞相互作用形成和维持持续性感染的机制1.HBV和HIV入侵靶细胞的机制：1)利用感染细胞模型与原代肝细胞培养体系，研究HBV吸附肝细胞过程中病毒表面蛋白与细胞表面分子相互作用及介导病毒入侵的机制；2)利用病毒内吞和膜融合的细胞模型，研究影响HBV和HIV表面蛋白介导的病毒内吞和膜融合的因素，探寻参与病毒内吞过程的细胞分子并研究它们与病毒表面蛋白

6、的相互作用；3)利用肠道粘膜活组织模型，探索HIV跨越粘膜屏障及在细胞间传递（感染突触）的机制，研究感染微环境中各种因素（如病毒的存在形式、趋化因子等）对感染过程的影响。2.持续性感染中病毒复制的调控机制：1)研究HBV表面蛋白调控cccDNA形成的分子机理，研究临床常见HBV准种的表面蛋白在调控cccDNA形成中的功能差异及与临床疾病进展的关系；2)研究HIV-1感染靶细胞后，病毒蛋白或基因通过与宿主细胞内元件的相互作用，抑制免疫信号传递的分子机制；3)研究HBV影响细胞自噬的分子机理及对病毒复制的影响；4

7、)比较HBV和疱疹病毒在调控自噬作用机制上的异同，发现共同的关键节点分子。1.持续性感染病毒拮抗细胞凋亡的机制：1)研究和确定HBV和疱疹病毒抑制细胞凋亡的主要通路（如死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路或细胞周期检验点等）；2)鉴定抑制细胞凋亡的病毒因子，分析其抑制机制及相互作用的关键宿主蛋白；3)比较不同病毒在持续性感染状态下拮抗细胞凋亡的共性。（一）HBV和HIV等与免疫系统相互作用形成和维持持续性感染的机制2.病毒持续性感染诱导免疫耐受的机制及逆转策略1)研究HBV及其病毒成分抑制天然免疫系统（包括肝

8、细胞、树突状细胞及NK细胞等）的识别能力、细胞活化及其免疫网络调节功能等，阐述HBV诱导天然免疫耐受的分子机制；2)研究HBV和HIV在微环境中分别在Kuffer细胞和DC细胞的介导下诱导Treg导致获得性免疫耐受的机制。3)利用基因敲除、RNAi等技术及调控天然免疫的新型制剂等手段达到抑制病毒复制、切断耐受相关通路、调节Treg等目标，并评估上述手段对免疫功能的影响，探索可能的免疫耐受逆转策略。3