2011cb504700-重要病毒跨种间感染与传播致病的分子机制研究剖析

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1、项目名称：重要病毒跨种间感染与传播致病的分子机制研究首席科学家：高福中国科学院微生物研究所起止年限：2011.1至2015.8依托部门：中国科学院二、预期目标总体目标本项目根据国家新发人类传染病防治上的战略需求，聚焦国际上病毒病研究的前沿，立足于我国重要病毒性传染病发生与流行的现状，选择新型冠状病毒、乙脑病毒、登革病毒、狂犬病毒和流感病毒等对我国具有严重危害或潜在危害的代表性病毒为主要研究对象，运用病毒学、分子生物学、细胞生物学和结构生物学等现代生命科学技术手段，揭示重要病毒尤其是新型病毒在动物宿主中的生态分布特征；解析病毒基因变异和进化规律，阐明病毒跨种间感

2、染与致病的分子基础，在病毒跨种间传播研究基础理论方面有突破，进一步推动我国在该领域的研究达到国际先进水平，为我国新发传染病的防治提供科学支撑。通过该项目的实施，将不仅培养一批在病毒学研究领域国际创新型拔尖人才和学术骨干，形成具有国际竞争力的团队，而且将建立分子病毒学、分子免疫学和病毒生态学研究等科研基地，为我国新发人传染病的预防与控制水平的持续提升奠定稳固的科学基础。五年预期目标１．建立自然贮存宿主重要病毒病原生态学研究平台从野生动物中分离新型冠状病毒、尼帕或类似副粘病毒、汉坦病毒、流感病毒；弄清楚SARS病毒直接动物溯源和生态传播链；阐明我国境内蝙蝠体内感染

3、和携带的几种已知人类重要病毒的种类、分布和病毒在蝙蝠等重要贮存动物贮存和传播的分子机理，揭示乙脑病毒在不同动物宿主之间的传播机制与传播关系；明确高致病性禽流感病毒主要疫源地（青海湖流域、洞庭湖）生态的分布、储存方式、生存及消长规律，以及流感病毒在家禽和哺乳动物的生态分布，建立自然宿主动物病毒资源库。２．阐明重要病毒分子变异和进化的规律以及生物学特性　通过对新型冠状病毒、乙脑病毒、尼帕或类似副粘病毒、流感病毒等进行病毒的全基因组序列测定，揭示功能基因组的遗传变异特征；通过基因组信息学特征分析，揭示病毒基因组进化规律。确定登革病毒在蚊子细胞中复制所必须的5’UTR

4、和3’UTR顺势作用元件，鉴定出在登革病毒复制过程中起重要作用的种属特异顺势作用元件和细胞因子。阐明重要病毒尤其是新型病毒的生物学特性，包括病毒的致病性、传播性和感染性，揭示病毒基因变异对病毒致病性与传播性的影响等，奠定病毒种间传播研究的分子基础。3、揭示跨种间传播中病毒配体与受体的作用机制　用现代分子生物学技术和反向遗传操作技术构建系列假病毒及嵌合病毒，结合蛋白质生物大分子相互作用研究，阐明病毒配体与不同物种宿主细胞受体的相互作用机制，病毒侵入宿主细胞过程的囊膜蛋白－受体结合与融合机制；揭示部分新型冠状病毒的受体类型及性质，奠定型冠状病毒跨物种感染研究的基础

5、；通过体外真核表达病毒识别宿主细胞受体蛋白，弄清基因重要结构位点的改变，对其受体结合功能和侵入细胞功能的影响，以及与病毒高致病力的关系；应用细胞转染等现代技术，在不操作活病毒的基础上，找寻黄病毒受体。4、解析重要病毒在不同宿主细胞中的复制机制　利用现代生命组学等技术解析新型冠状病毒、乙型脑炎病毒等基因组复制、转录、表达以及组装的机理，弄清病毒蛋白在不同宿主细胞复制过程中的作用基础；解析病毒在不同宿主细胞复制过程中病毒及宿主细胞MicroRNA表达谱改变，以及MicroRNA表达谱对不同病毒复制转录的影响与结构基础，探讨病毒感染的种属与组织嗜性及复制的共性与特性

6、；鉴定出和登革热病毒的蚊子细胞蛋白因子，确定它们在病毒RNA复制过程中的作用。解析流感病毒聚合酶基因突变、插入、缺失等对病毒复制和致病性的影响。５、揭示宿主限制性因子在病毒跨种间传播中的作用机制　筛选鉴定出与流感病毒、汉坦病毒、狂犬病毒和逆转录病毒蛋白互作的宿主细胞限制性因子；通过研究不同种属的宿主限制性因子对病毒感染性的影响，阐明宿主限制性因子在病毒感染、致病及跨种属感染中的分子机制。并通过研究病毒蛋白与宿主细胞内蛋白的相互作用，筛选与病毒相关蛋白发生相互作用的细胞内靶蛋白，探讨相关新蛋白与靶蛋白之间的相互作用对病毒机能的影响，并为将来研制小分子药物奠定理论

7、基础。6、建立新型病毒感染动物模型　建立不同生理和免疫状态下流感病毒或新型冠状病毒等病毒感染动物模型，揭示实验动物病毒感染、复制、传播能力、机体免疫应答水平变化、机体病变和进程等，结合感染前生理和免疫状态的本底情况，揭示免疫应答水平的不同与病毒致病能力的关系，解析不同免疫状态导致病毒不同致病能力的分子作用机制。建立人MHC转基因小鼠感染模型；揭示CD8+T和CD4+T淋巴细胞比例及分布规律、细胞因子释放情况等免疫反应变化规律，阐明MHC限制性在病毒跨种间传播中的作用；建立新型病毒体内分布实时监测小鼠模型。7、人才培养与基地建设　培养一批在病毒学研究领域国际创新

8、型拔尖人才和学术骨干，形成具有国际竞争