脑出血病理生理机制研究的新进展

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1、脑出血病理生理机制研究的新进展ok3l/(100g·min)达2~3h才出现梗死,而血流量在25&n[1][2][3][4]下一页ok3l/(100g·min)时,即使持续较长时间也不会出现梗死[3],而脑出血后脑血流的改变均在缺血性损害的阈值15~20ml/(100g·min)以上,并且4h内均已恢复正常。因此,脑出血后局部组织缺血的程度和时间均不足以导致缺血损害。3脑水肿既往认为,脑出血后血肿压迫微循环可引起周围组织缺血,在脑出血后水肿的产生中起主要作用。近年来的研究更多地集中在脑出血后局部血肿在脑水肿形成中的

2、作用,血肿释放的某些活性物质或血液本身的成分可能是脑水肿产生的物质基础。研究发现,大鼠脑内分别注入全血和阳性脑脊液后,前者产生的水肿更为显着,表明脑出血后脑水肿与血肿本身的关系更为密切。3.1凝血酶近年来,在脑出血后脑水肿形成的机制研究中,凝血酶成为人们最为关注的一个焦点。凝血酶可诱发脑水肿形成,凝血酶抑制剂则可阻止凝血酶诱发的脑水肿形成,因此,凝血酶被认为是脑出血后脑水肿形成中较为重要的物质[4-6]。1996年,Kevin在动物实验中发现,将全血或加入凝血酶原复合物的血浆注入大鼠基底节区可诱发脑水肿,而将同样

3、未凝血的血浆或凝血后产生的血清注入大鼠脑内却未能诱发脑水肿。另一方面,如果在全血中加入特异性的凝血酶抑制剂水蛭素,进行同样的实验,则脑水肿亦不会出现。因此,Kevin认为,凝血酶在脑出血后脑水肿的形成中起重要作用[5]。同一年,Lee等用类似方法证实,另一种凝血酶抑制剂α-NAPAP可减轻脑内血肿边缘脑水肿,而α-NAPAP并不能改变血凝块的实际容积,这表明凝血酶本身的化学刺激作用大于血凝块的机械压迫作用。Kevin在1997年的研究中发现,脑组织中注入凝血酶后可破坏血脑屏障。他的实验还表明,通常脑出血的血凝块所产生

4、的凝血酶能够破坏脑细胞。上述结果表明,凝血酶对神经细胞的毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是脑出血后脑水肿形成的重要机制之一。研究表明,脑和脊髓组织中含有大量的凝血酶结合位点,低浓度凝血酶对脑细胞具有保护作用,而高浓度凝血酶则会损伤脑细胞[7],Xi等[8]在1999年的实验中发现,低浓度凝血酶对神经细胞有保护作用,小剂量凝血酶预处理可减轻大剂量凝血酶注入大鼠尾状核后产生的脑水肿,这种作用可能与热休克蛋白27(HSP27)的表达有关。由此可见,凝血酶本身和凝血过程中产生的一系列物质是引起脑出血早期脑水肿的重要因素。临床资

5、料表明,脑出血后血凝块释放凝血酶的时间大约持续2周左右,与脑出血后脑水肿持续的时间相符,也表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿形成的主要原因。水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂,理下一页ok3ayer等[13]用SPECT观察脑出血急性期血肿边缘脑血流的变化发现,水肿形成早期脑血流较低,但在72h内即恢复正常,而最初血肿边缘缺血再灌注的范围影响了脑水肿的程度。这提示,血肿边缘缺血的高峰期是出血后的早期,而再灌注损伤是血肿边缘水肿形成的发病机制之一。4对血脑屏障的影响血肿形成24h后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高[14]

6、。正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障破坏,提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。血脑屏障渗透性的明显增高,可使脑水肿液明显增多,加重脑水肿。对单个内皮细胞的超微结构研究提示,凝血酶以剂量依赖方式增高通透性[15]。来源于不同组织的内皮细胞对凝血酶的反应不同,极低浓度的凝血酶即可使脑内皮细胞的形态学发生明显改变[16]。凝血酶破坏血脑屏障的确切机制尚不清楚,最近的研究显示脑血管内皮细胞缺乏密集的凝血酶受体,因此可能与受体介导的途径无明显关系[17]。此外,脑出血后4下一页ok3in,尾状核rCBF下降,3h后r

7、CBF恢复至接近正常,甚至轻微过度灌注,而此时病理检查发现仍存在缺血性损伤的形态学改变。Matz等[18]研究rCBF与病理改变的关系证实,脑缺血性损伤的形态学改变并不因rCBF的恢复而好转,因此,脑出血后血肿周围的脑细胞损伤可能与血液成分有关。研究证实,脑损伤是脑血流量和脑代谢率降低的共同结果,两个参数中任何一个紊乱均会导致脑损伤。凝血酶的直接毒性在出血量为50ml左右的脑血肿中,主要表现为通过影响代谢而不是使血流下降引起细胞损伤。最近,Vaughan等[19]证明,小剂量凝血酶对脑细胞具有保护作用,可激活神经元和

8、神经胶质细胞上的凝血酶受体,阻止细胞凋亡,但稍大剂量的凝血酶对脑细胞具有损伤作用。脑出血后最初的脑损伤和水肿表现为血流下降引起的代谢紊乱,这是由血肿中弥散入脑的凝血酶引起的,而代谢紊乱导致了脑组织缺血坏死,甚至在脑血流高于一般脑缺血临界水平时也发生这一改变。研究者们认为,早期的脑水肿是直接细胞毒性作用所致。这种毒性作用可能通过细胞毒性受体或被凝