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时间:2018-12-01
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1、RGD在肿瘤治疗中的研究进展张严2013.3.10目录1.整联蛋白的结构与功能2.RGD对肿瘤细胞迁移的作用3.RGD对肿瘤细胞凋亡的作用4.RGD在肿瘤治疗中的应用5.几种重要的RGD介绍整联蛋白的结构整联蛋白是广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白,是一类重要的细胞表面受体。它作为介导信号传递的膜分子通过独特的途径转导信号,调节细胞的各种生物学功能。整联蛋白是由α和β两个非共价结合的跨膜亚基组成的异源二聚体,α和β亚基均有长的胞外区、跨膜区和短的胞质区组成,整联蛋白是一类由18种不同的α亚基与8种β亚基形成的约24种αβ异源二聚体复合物.整联蛋白的功能整联蛋白在生物体内分布广泛,能与许多胞
2、外基质成分如纤连蛋白、层黏连蛋白和胶原蛋白结合,具有广泛的生物学活性,在胚胎发育、免疫反应、血凝、炎症反应以及维持组织成分等方面发挥着重要作用。整联蛋白与配体的结合、功能的发挥往往伴随着细胞的信号转导,整联蛋白通过重组细胞骨架或产生细胞内信号的方式介导信号转导。其中ανβ3应用最广泛,其与肿瘤的生长、血管生成及转移密切相关。RGD概述RGD是存在于纤连蛋白和某些细胞外基质蛋白肽链中的“精氨酸(R)-甘氨酸(G)-天冬氨酸(D)”三肽序列。可被一些整联蛋白所识别,并与之结合。是细胞粘附、扩散和迁移的识别部位。RGD本身具有靶向效应,并且到达特定部位后还能通过细胞表面受体介导细胞膜穿透效应
3、递送药物。被广泛地应用与肿瘤的分子显像及治疗。RGD肽对肿瘤细胞粘附及迁移的抑制作用粘附是肿瘤侵袭和转移的始动因素,在肿瘤侵袭三个相互协调的基本过程中,肿瘤细胞首先通过膜表面受体(Integrins、Cadherins和Laminin受体等)粘附于基底膜及细胞外基质的成分纤维粘连蛋白(Fibronectin,FN)、层粘连蛋白(Laminin,LN)和IV型胶原蛋白(TypeIVcollagen)上,然后肿瘤细胞以蛋白酶降解基底膜和基质,最后定向运动穿越基底膜和基质,并经血道和淋巴道向远处转移。细胞迁移RGD肽对肿瘤细胞粘附及迁移的抑制作用Urtreger等人将纤粘连蛋白上的RGD序列
4、片段缺失,使其在蛋白质及mRNA水平上不表达这一序列,这类细胞可以在很大程度上抑制肿瘤细胞的转移。Kitayama等也证实RGD肽可完全阻止多形核细胞在培养的人血管内皮细胞表面的转移。肿瘤细胞与细胞外基质的粘附活性在恶性胶质瘤细胞的局部侵袭中起重要作用。Ritchie等研究发现RGD肽可显著抑制SNB-19和T98G细胞对纤粘蛋白和玻璃粘连蛋白的粘附作用。临床证明阻止膀胱中游离肿瘤细胞的粘附,可减少膀胱癌切除后的局部复发。RGD肽对肿瘤细胞凋亡影响Anuradha等报道1MRGD肽可诱导人白血病细胞株HL-60的细胞凋亡。经RGD肽处理过的瘤细胞显示核小体间DNA有断裂现象。Weste
5、rn说明RGD诱导瘤细胞凋亡是通过Caspase3途径。Buckley等也发现RGD肽进入细胞后可以导致procaspase-3的自动加工和酶的激活,直接诱导细胞凋亡。Procaspase-3自身含有一个潜在的RGD结合序列即Asp-Asp-Met(DDM),RGD-DDM的相互作用引发了procaspase-3的构象变化,从而导致procaspase-3和caspase-3的激活。RGD肽对肿瘤新生血管形成的抑制作用肿瘤生长至1-2mm大时,要继续生长就必须依赖新生血管来维持,肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的形态学基础,它不仅向肿瘤提供营养,也向宿主输出大量的肿瘤细胞导致肿瘤的生长和转
6、移。RGD肽可抑制内皮细胞的增殖及其与ECM的黏附,从而抑制肿瘤血管形成。Chavakis等证实RGD肽能完全抑制低氧诱导条件下早期血管内皮生长因子(VEGF)的促血管生成作用。RGD肽作为载体在肿瘤治疗中的应用作为RGD肽的受体,αvβ3整合素在肿瘤血管内皮细胞上大量表达,它不仅是血管内皮细胞标志物,而且在血管生成过程中起重要作用,可作为肿瘤血管导向治疗的药靶。配体RGD肽则作为载体,携带着效应分子,抑制肿瘤生长和新生血管的形成。Li等将通过噬菌体库筛选的与αvβ3高亲和力的RGD多肽与抗肿瘤抗体的Fc融合,抑制肿瘤血管生成并且具有靶向治疗效果。RGD肽在基因靶向治疗中的应用重组腺病
7、毒载体(adenovirus,Ad)因具有宿主细胞范围广﹑可插入片段大﹑病毒滴度较高等优点,广泛应用于基因治疗中,改造腺病毒的一种策略是在纤维蛋白的C端或knob结构域的HI环处重组上一段RGD肽,从而提高了Ad对肿瘤细胞的靶向性。Mizuguchi等利用遗传修饰的方法使腺病毒的外壳蛋白重组上一段RGD肽,从而提高了Ad对肿瘤细胞的靶向性。结果表明纤维节上连有RGD肽的Ad可感染人神经胶质瘤细胞,其感染效率是野生型Ad的100倍以上。RGD在肿
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