医院老心血管病研究所卢才义

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301医院老年心血管病研究所卢才义2009-12-12ACS抗凝治疗最新进展 ACS－患者的灾难，医生的挑战30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年死亡率（%）2006年CCU前时代CCU时代n=838n=2885再灌注时代20年2026年1.2%未来20年?除颤血流动力学监测-blocker卧床休息GISSI-1溶拴n=5852ASSEN－4直接PCIAPEX-MI直接PCI 目前治疗ACS的主要手段Anti-ischaemicagents-nitrates-Beta–blockers-CCBAnti-plateletagents–ASA–Clopidogrel–IIb/IIIaInhibitorsAnti–coagulants–UFH–LMWHs–Fondaparinux–Bivalirudinreperfusionstrategy–Fibrinolytic–Revascularisation 抗凝作为ACS治疗的基础已成共识抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效ACC/AHA指南2002UA/NSTEMI2004STEMIACCPVII指南2004PCI指南2003ESC2004ACC/AHAESC指南2002NSTE-ACS 2007年6月《EurHeartJ》发表“ESC关于NSTE-ACS的处理指南”2007年8月《Circulation》刊登“ACC/AHA关于UA/NSTEMI的处理指南”2007年12月AHA/ACC在线发布“STEMI的处理指南更新”和“PCI的处理指南更新”国外最新指南 我国ACS抗凝治疗现状依诺肝素药物机制和药代动力学依诺肝素在ACS抗凝中的应用依诺肝素在UA/NSTEMI药物保守治疗患者中的应用依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用依诺肝素在PCI患者中的应用依诺肝素与GPIIb/IIIa拮抗剂的联合应用依诺肝素在特殊人群中的应用依诺肝素的治疗建议《依诺肝素在ACS抗凝治疗的中国专家共识》意见征询稿 2007/ACC/AHA和ESC指南更新列入的抗凝药物UFH依诺肝素磺达肝癸钠比伐卢定依诺肝素是唯一被列入ESC和ACC/AHA指南的低分子肝素 IIIaIIbIIIA接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h，建议予非UFH抗凝方案UFH抗凝方案:初始治疗：静推UFH60U/kg（最大剂量4000U）继以12U/kg/h静注（最大剂量1000U/h），调整剂量控制APTT在1.5-2.0倍；已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长UFH静注PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者术中需额外静推UFH，应考虑是否同时使用了GPIIb/IIIa拮抗剂治疗CC2007年ACC/AHASTEMI指南对UFH推荐 对推荐依诺肝素应用于STEMI的荟萃分析研究名称发表年份blinding样本量随机分组依诺肝素UFHASSENT-32001Open-label4,0782,0402,038HARTII2001Open-label400200200Bairdetal.2002Open-label300149151ENTIRE-TIMI232002Open-label24216082ASSENT-3PLUS2003Open-label1,639818821ExTRACT-TIMI252006Double-blind20,47910,25610,223总病人数27,13813,62313,515 ExTRACT-TIMI25-最新循证医学证据2006年ACC公布： 研究设计（48个国家，674个中心，N＝20479）STEMI<6h符合溶栓指征阿司匹林(ASA)医生根据情况选择溶栓剂(rTPA或SK等)UFH60U/kg负荷量12U/kg/h维持48h以上依诺肝素<75y:30mg负荷量皮下1.0mg/kgq12h(Hosp)≥75y:无负荷量皮下0.75mg/kgq12h(Hosp)肌酐清除率≤30:1.0mg/kgq24h双盲随机30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：TIMI严重出血事件97%在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，平均住院10天 RRPvalue0.920.110.67<0.00010.740.0008%8%33%26%UFHENOXTIMI25研究30天的疗效终点 UFHENOX%Events主要出血(致死性+非致死性)颅内出血RR1.53P<0.0001RR1.27P=0.14非致死主要出血RR1.39P=0.014TIMI25研究30天的安全性终点 依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件相对风险17％，且优势在早期48h即显示出来TIMI25联合终点比较相对风险:0.83p<0.0001依诺肝素普通肝素051015202530天03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90p=0.08相对风险:0.77p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%28仅3例失访主要终点事件：死亡/非致死性MI PCI亚组，依诺肝素带来显著获益天051015202530051015UFH10.9%依诺肝素7.8%非致命性心梗复发(%)RR0.72p<0.001依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险天死亡或心梗再发(%)UFH13.8%依诺肝素10.7%051015202530RR0.77p=0.001051015依诺肝素显著降低死亡和心梗再发的风险达23％接受PCI手术时的中位时间：UFH组(n=2,404):109.2h依诺肝素组(n=2,272):121.7h天UFH24.2%依诺肝素22.8%P=0.027P=0.006PCI(%)0510152025300510152025依诺肝素组需行PCI术的时间延迟，且需要行PCI的患者显著少于UFH组 在接受PCI治疗的患者中与UFH相比，依诺肝素不增加严重出血的风险，并降低卒中发生风险事件依诺肝素UFH比值比P值TIMI大出血1.4%1.6%0.87(0.55-1.39)0.561TIMI轻度出血3.3%2.4%1.34(0.95-1.88)0.093TIMI大出血或轻度出血4.6%4.0%1.15(0.88-1.51)0.310颅内出血0.2%0.4%0.42(0.13-1.35)0.182卒中0.3%0.9%0.30(0.12-0.75)0.006 推荐级别上升为IA；依诺肝素是惟一被推荐的LMWH并给出了依诺肝素的具体治疗方案基于TIMI25研究，2007ACC/AHA更新了STEMI指南对依诺肝素的推荐依诺肝素抗凝方案＜75岁者：30mg负荷量iv，15min后皮下1.0mg/kg，q12h≥75岁者：不给负荷量，直接0.75mg/kg皮下，q12h任何年龄CrCl＜30ml/min者:不给负荷量,1.0mg/kg皮下，q24h在住院期间应持续给依诺肝素维持剂量8天PCI患者的抗凝治疗方案：PCI术前依诺肝素治疗的患者，术中继续使用依诺肝素（不交叉）；如最后一次皮下给药＜8h，无须额外给依诺肝素；最后一次给药＞8h，需再给依诺肝素0.3mg/kg.ivIIIaIIbIIIABA IIIaIIbIIIA初始的抗凝治疗：LMWHorUFH……保守治疗患者：依诺肝素（8天或住院期）或UFH48h有创性治疗：依诺肝素或UFA有很强的支持证据AA07年ACC/AHA对UA/NSTEMI治疗的指南A初始的抗凝治疗：LMWHorUFH 2007年基于新公布的ExTRACT-TIMI25试验，更新LMWH治疗推荐明确LMWH仅指依诺肝素依诺肝素取得与UFH并列的地位，治疗推荐升至I，A/B类，对各类病人（老年/肾功能）给出了详细的给药建议<75岁:30mg负荷剂量IV，皮下1.0mg/kgq12h（最多8天或至出院）≥75岁:无负荷剂量，皮下0.75mg/kgq12h（最多8天或至出院）肌酐清除率（CrCl）≤30mL/min:皮下1.0mg/kgq24h对PCI病人按用药时机给出了详细的给药建议2004年基于STEMI已完成的试验，LMWH与安慰剂和UFH相比：LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代UFH在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用LMWH会增加出血风险，不主张使用04/07ACC/AHAUA/NSTEMI指南要点比较 IIIaIIbIIIB所有NSTE-ACS患者均应接受抗凝治疗抗凝药物选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐卢定，药物选择视初始治疗而定紧急PCI策略时，推荐立即给以UFH(I/C)，Enoxaparin(IIa/B)orbivalirudin(I/B)在非紧急情况下、包括早期PCI和保守治疗策略，Enoxparin因其疗效/安全比不如Fondaparinux,故只推荐用于出血风险较低者AB2007/ESC关于NSTE－ACS指南B尽管欧/美指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出：在NSTE-ACS患者的抗凝治疗中，LMWH取代UFH的趋势已确定LMWH的推荐仅限于依诺肝素，大量研究证明：对NSTE-ACS病人，不论PCI与否，依诺肝素都能降低患者的死亡/再梗相对风险10%以上 ACC/AHA指南更新对出院后延长LMWH治疗的建议：目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益；对延长抗凝未纳入治疗推荐对交叉使用抗凝药的建议：从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝剂ESC指南对于抗凝交叉的建议无论用哪种抗凝药物，在PCI过程中应维持初始用药使用磺达肝癸钠抗凝者，可加用标准剂量UFH2007/ACC/AHA和ESC指南的更新内容 PCI患者抗凝比伐卢定可能也可以用于初始接受UFH治疗的患者2007年指南更新对比伐卢定的建议IIIaIIbC 磺达肝癸钠进入2007年指南更新治疗推荐IIIaIIbIII磺达肝癸钠（肌酐＜3.0mg/dl）：初始剂量2.5mgiv随后2.5mg，皮下qd；住院期间给维持剂量8天PCI患者的抗凝治疗方案:初始接受磺达肝癸钠治疗者，额外静脉给具有抗IIa活性的抗凝药，并考虑是否应用了GPIIb/IIIa拮抗剂不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持PCI治疗的抗凝药物，因为增加导管内血栓的发生危险CCB磺达肝癸钠给药方案的推荐依据－OASIS-6研究 中国老年学学会心脑血管病专业委员会中国医师协会心血管内科医师分会《中华内科杂志》心血管网《依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识》 专家共识大纲我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状依诺肝素药物机制和药代动力学依诺肝素在ACS抗凝中的应用--在UA/NSTEMI保守治疗患者中的应用--在STEMI溶栓治疗中的应用--在PCI中的应用--与GPIIb/IIIa拮抗剂的联合应用--依诺肝素在特殊人群中的应用--依诺肝素治疗建议小结 我国ACS抗凝治疗的现状低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高，但给药剂量不规范，用药前缺乏对出血风险评估低分子肝素治疗持续时间比较随意低分子肝素和普通肝素容易交叉使用，尤其是在PCI中交叉应用情况更为常见对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范围的认识不足 依诺肝素作用机制低分子肝素以及超低分子肝素普通肝素…………ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小，依诺肝素抗Xa/抗IIa比＝3~4:1使IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1 依诺肝素药代动力学生物利用度接近100%血浆药物浓度达峰<3h（平均2.41h）抗Xa活性半衰期：4～5h抗-Xa/抗-IIa比值最高=4:1在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除推荐剂量的依诺肝素表现为线性药代学特性，抗凝作用与剂量相关 依诺肝素药代动力学依诺肝素1mg/kg：有效抗凝时间至少可保持8小时1.0mg/kgs.c.稳态0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820时间(h)抗Xa活性(IU/mL)s.c.注射s.c.注射Sanchez-PenaP,etal.BrJClinPharmacol.2005;60:364-73 依诺肝素优于UFH的药代动力学和药效学特性较高的抗Xa/IIa比值，较高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用更强，出血风险小较长的半衰期，依诺肝素每天1～2次皮下注射即可保持抗凝效果生物活性稳定，皮下注射几乎100%吸收，生物利用度接近100%抗凝作用具有可预测性肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生率低对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH 依诺肝素在ACS抗凝中的应用在UA/NSTEMI保守治疗患者的应用在STEMI溶栓治疗患者中的应用在PCI患者中的应用与GPIIb/IIIa拮抗剂的联合应用依诺肝素在特殊人群中的应用 依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗患者中的效果 患者（%）23.8%P=0.026依诺肝素（n=1953）UFH（n=1957）相对风险降低（RRR）TIMI11B研究中，依诺肝素治疗的显著优势在治疗48h就显示出来，发生终点事件（死亡/心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低23.8%。依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果Circulation.1999;100:1593-1601. 依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果1年时：依诺肝素早期疗效可持续至少一年ESSENCE研究和TESSMA研究中，无论保守治疗或PCI治疗，依诺肝素较UFH显著降低1年时主要复合终点事件发生AmJCardiol.2002;90:477-482.JAmCollCardiol.2000;36:693-8.10%保守治疗患者相对风险降低10%保守治疗患者相对风险降低ESSENCE研究TESSMA研究死亡/MI/紧急血运重建（n=6646;P=0.008）死亡/MI/再发心绞痛（n=2915;P=0.022） 依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果临床净获益终点:死亡/再发心梗/严重出血多项临床研究（27,000例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依诺肝素疗效优于普通肝素临床净获益终点：死亡/再发心梗/严重出血 依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果每1000例接受依诺肝素治疗的患者，较普通肝素减少缺血事件28次；仅增加4次TIMI非致命性出血风险-15-7-6-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗紧急血运重建死亡TIMI非致命性出血（不增加非致命性颅内出血）4AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477. 择期PCI术中静脉给予依诺肝素约95％的病人抗Xa因子活性达到抗凝要求的水平Sanchez-PenaP,etal.BrJClinPharmacol.2005;60:364-73.02468抗Xa(IU/mL)时间(小时)2.52.01.51.00.503.0依诺肝素0.5mg/kgi.v.（如果时间延长，在2h追加0.25mg/kg）5％（第1条线），50％（第2条线），95％（第3条线）的病人抗Xa因子活性曲线依诺肝素在PCI患者中的应用效果 主要研究终点：非CABG相关的出血与UFH相比,依诺肝素降低大出血相对风险57%意向治疗人群(N=3,528)MontalescotG,etal.NEnglJMed2006;355:1006-17依诺肝素0.5mg/kg(n=1,070)依诺肝素0.75mg/kg(n=1,228)UFH(n=1,230)p=0.051p=0.015.96.58.5012345678910轻微出血或大出血患者(%)p=0.007p=0.004p=0.30p=0.53–57%1.24.82.85.31.25.9大出血轻微出血 建议：患者年龄≥75岁:不给静脉负荷量，皮下给0.75mg/kg，q12h肌酐清除率CrCl≤30的患者：不给静脉负荷量，皮下给1.0mg/kg，q24h拔鞘时间：如果使用血管缝合器，则术后可立即拔管如不使用血管缝合器，则在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管NSTEMI/UAP患者(SYNERGY研究)择期PCI患者(STEEPLE研究)在1mg/kg皮下q12h治疗基础上一般患者给药剂量为：0.5mg/kgi.v.手术时间长的复杂患者给药剂量：0.75mg/kgi.v.在1mg/kg皮下q12h联合溶栓治疗的基础上STEMI患者（EXTRACT研究的PCI亚组分析）当末次皮下给药8h内进行PCI,无需额外追加剂量当末次皮下给药超过8h进行PCI，则需静脉给药一次，剂量为0.3mg/kg依诺肝素在PCI患者中的应用 依诺肝素与GPIIb/IIIa拮抗剂的联合应用ACUTE-II研究：在用阿司匹林和替罗非班的基础上,可以安全地使用依诺肝素代替UFHINTERACT研究：高危的NSTE-ACS，使用阿司匹林和IIb/IIIa受体拮抗剂（依替巴肽）的基础上，使用依诺肝素比UFH效果更好、也更安全.AtoZ研究：NSTEMI-ACS应用阿司匹林和替罗非班的基础上，依诺肝素为UFH的恰当的替代药 依诺肝素在特殊人群中的应用严重肾功能不全患者：依诺肝素应减量Ccr<30ml/min：1mg/kg皮下注射，Q24h超重或肥胖患者肥胖人群按照体重/剂量调整方案给药，无需做额外调整老年人群：建议按年龄调整给药剂量<75岁：30mg静脉负荷量，之后1mg/kg皮下注射，q12h≥75岁：不给负荷量，直接0.75mg/kg皮下注射，q12h≥75岁且Ccr<30ml/min：不给负荷量，直接1mg/kg皮下注射，q24h给药途径：建议皮下注射给药，禁止肌肉注射；血液透析和体外循环时，经血管内注射给药 依诺肝素治疗建议UA/NSTEMI治疗建议除非计划24h内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或PCI治疗，依诺肝素可以代替UFH作为辅助抗凝药物，建议抗凝持续时间8天STEMI治疗建议依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48h，建议抗凝持续时间8天 在PCI术中的应用依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝一般患者，依诺肝素0.5mg/kg静脉注射病变复杂预计手术时间长的患者，0.75mg/kg静脉注射对已接受依诺肝素抗凝的患者，包括STEMI建议在PCI术中继续应用依诺肝素PCI术前8-12h接受过标准剂量依诺肝素者，PCI前静脉追加0.3mg/kgPCI术前8h内接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素如果在PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间>12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗剂量给药。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用依诺肝素治疗建议 在PCI术中的应用不推荐UFH与依诺肝素、不同低分子肝素之间交叉使用UA/NSTEMI非复杂病变成功PCI术后可不予抗凝治疗对普通病人不推荐常规监测ACT或抗Xa活性，出血风险高的患者必要时监测抗Xa活性Ccr<30ml/min者，PCI中如需使用依诺肝素，剂量减半拔鞘管时间：如使用血管缝合器，术后可立即拔管；否则，在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管依诺肝素治疗建议 小结无论接受PCI或保守治疗，应用依诺肝素临床净获益均大于UFH依诺肝素是目前ACC/AHA、ESC指南以及中国专家共识唯一推荐的低分子肝素不同的低分子肝素，其疗效不可类推，不建议交叉使用应正确、合理使用依诺肝素，遵循指南进行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治疗，进一步提高ACS患者近、远期预后 谢谢 肝素诱发血小板减少症(HIT)肝素/PF4抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成普通肝素发生率1～5%，低分子肝素明显低于UFH用药后6～14d发生，之前使用肝素者会提前发生停药后3～7d血小板可渐恢复正常，但抗体可持续100d临床表现：血小板减少、血栓形成，但很少发生出血血栓形成：多发生在大血管，包括动脉和静脉内血栓，如深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等，也可发生在小动脉 诊断依据应用肝素后出现的血小板减少和血栓形成AHPF4（+）治疗停用所有肝素不能输血小板制剂，除非引发大出血或致命性出血血小板正常前，不用“华法令”（肢体坏疽和皮肤坏死）可选择以下药物防治血栓形成GPIIb/IIIa受体拮抗剂直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）去纤酶肝素诱发血小板减少症(HIT) 低分肝素诱发的肾功能不全