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1、缺氧诱导因子研究的进展ok3(PAS)结构域。α亚单位的结构域包括一个独特的氧依赖降解结构域(ODDD),这是正常氧分压下HIF-1降解所必需的结构,两个反式激活结构域(transactiondomain,TAD),主要参与转录激活作用,一个N末端活性域(NAD)和C末端活性域(CAD),并且ODDD和NAD还有一部分重叠;β亚单位只包含一个TAD和一个CAD.在HIFα家族中还包括HIF-2α和HIF-3α。HIF-2α和HIF-3α分别与HIF-1β组成HIF-2和HIF-3,其中HIF-2α,包含BHLH结构域、PAS结构
2、域、TAD及入核信号[1],是HIF-2活性的功能亚单位,受氧水平的调节。HIF-1α有很多变异体,它们的组成相似但是包含结构域的种类数量存在差异。HIF-3α发现了6个剪接变异体。2HIF-α的激活机制缺氧是激活HIF的主要信号,但是一些金属离子,例如Co2+、Ni2+、Mn2+也能通过螯合作用激活HIF,除此之外,HIF的激活信号还包括一些生长因子、细胞因子等。2.1HIF-1α的降解在正常氧状态下,HIF-1α的半衰期<5min,ODDD多肽序列内的保守性脯氨酸残基被羟化,进而通过包含vonHihhelDLindau
3、肿瘤抑制蛋白(pVHL)的E2泛素连接酶迅速靶向降解HIF-1α,有研究表明[2]实验条件下,可以根据HIF-αE3泛素连接酶靶向降解的原理来感知细胞内氧气含量的变化。2.2HIF-1α转录的激活现已知调控HIF-1活性的信号途径主要为两条:PI-3K/Akt依赖的HIF-let蛋白稳定性调控和MEK/MAPK介导的HIF-1反式激活功能调控[3].在HIF-1α的转录激活中,CAD起重要作用。高度保守的CAD结构域通过其富含亮氨酸的区域与共刺激分子p300(也称作CBP)的CH1结构相互作用达到激活作用。酪氨酸激酶M2(PKM
4、2)是PKM2基因的产物,具有促进肿瘤生成的作用,PKM2基因的表达受HIF-1调控。Luo2能够加强HIF-1的聚合和p300的募集,进而促进HIF-1靶向基因的激活。PKM2通过与脯氨酸羟化酶3(PHD3)的作用来加强其与HIF-1α的联合和共激活作用,质谱分析法和抗羟脯氨酸抗体试验表明在HIF-1靶向基因激活过程中PKM2的403/408脯氨酸位点发生羟基化,敲除PHD3抑制PKM2的共激活作用。REED1蛋白是PI-3K/Akt依赖的HIF-let蛋白稳定性调控中的一个重要因子,它在调控TOR复合体1(TORC1)的活性
5、过程中具有重要作用。HorakaP等[5]阐明了一种依赖REDD1的HIF-1负反馈调节机制,这一负反馈环在抑制肿瘤过程中具有重要作用。体外实验表明REDD1基因的缺失导致HIF-1和其靶向基因表达的增加,而在体内具有致肿瘤性。进一步研究阐释REDD1缺失时细胞内活性氧(ROS)大量增加,ROS能够稳定HIF-1α,进而促进肿瘤的发生和生长,应用抗氧化剂能够抵消ROS导致的HIF-1水平的增加。HIF的激活需要很多个基因表达水平的上调,这些基因通过稳定HIF的活性或者提高HIF的表达水平来激活HIF,PartchCL等[6]通过
6、核磁共振光谱分析技术发现HIF-α具有的ARNTPAS-B结构域提供了一个额外的结合位点,共激活剂(TACC3)通过与这个位点结合调节缺氧条件下HIF靶向基因的转录,同时实验还表明,这种ARNTPAS-B介导的HIF激活作用离不开HIF-TADs,详细的激活过程尚待进一步研究。2.3HIF-2的调节机制HIF-2的调节机制与HIF-1的调节机制相似,但也有其特点。DioumEM等[7]的研究发现在培养的细胞和小鼠体内,降低或者提高Sirt1(一种能够在缺氧条件下选择性激活HIF-2α活性的乙酰基转移酶)的活性或者浓度会影响HIF
7、-2α靶向基因,Sirt1能够像其他环境压力一样促进HIF-2α缺氧条件下的反应。另外,KoizumeS等[8]在卵巢透明细胞癌CCC(ovarianclearcellcarcinoma,CCC)研究中发现了HIF-2α一种不同寻常的调控转录激活方式。HIF-2α通过与Sp1相互作用而不是ARNT,以依赖于缺氧反应原件HRE(hypoxia-responsiveelement,HRE)的方式,协同组蛋白去乙酰化酶HDAC2,HDAC4作用在凝血因子VII的启动子上,诱导激活凝血因子VII,与此同时p300组蛋白乙酰基转移酶HAT
8、(histoneacetyltransferase,HAT)对此过程起到负调节作用,该分子机制解释了CCC在缺氧环境下仍然保持高度的凝血活性。这一成果对治疗CCC具有一定的指导意义。3生物学功能3.1HIF与实质性肿瘤HIF对于肿瘤的重要影响最先见于免疫组织学发
