三阴乳腺癌的相关性研究

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1、三阴乳腺癌的相关性研宄王辉(山东省寿光市人民医院262700)【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2014)26-0296-01三阴乳腺癌(triple—negativebreastcancer，TNBC)即雌激素受体(ER｝、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER—2＞均为阴性的乳腺癌，约占乳腺癌总数的10%—17%［1］。它具有高侵袭性、预后差、发病年龄较早、早期发生局部复发和远处转移等特点。因此，寻找三阴性乳腺癌的相关性因素对于疾病的预防、早期诊断、判断疾病的进

2、展和指导治疗尤为重要。木文就三阴乳腺癌相关性因素的研宄进展综述如下。1.三阴乳腺癌病理和分子生物学特性Perou等［2］通过cDNA微阵列技术根据不同的分子特征将乳腺癌分成5个亚群，即LuminalA(ER/PR+,HER—2—)和LuminalB(ER/PR+,HER—2+)、HER—2过表达型、基底细胞样型(basal—likebreastcancer,BLBC)和正常乳腺样型(normalbreast—like)。而Nielsen等提出通过免疫组化显示以ER与HER—2阴性表达、同时至少一种基底细胞型细胞角

3、蛋白和(或)表皮生长因子受体(EGFR)阳性表达为判断BLBC的标准。与基因表达谱相比，此免疫表型诊断的特异性为100%,灵敏性为76%。根据基因表达谱的研究，大部分BLBC的ER、PR和HER—2表达均阴性，即大部分BLBC属于TNBC,约80%的TNBC表达基底细胞型角蛋白和EGFR。而部分正常样(normallike)亚型也可表现为三阴性，但并不表达BLBC特征性标记物。从这个意义上讲，大部分BLBC是TNBC的一个亚矣。但是，并非所有BLBC均是TNBC,基因表达谱研宄发现约5%—45%的BLBC表达ER

4、,14%的BLBC还表达HER—2。可见，BLBC是一种基因表达分型，而TNBC是免疫组化分型，这两种亚型虽然相互重叠，但却并不完全相同。2.三阴乳腺癌的易感性因素2.1BRCA1BRCA1对肿瘤发生具有重要的抑制作用［8］。BRCA1的主要功能是维持基因组稳定性。其中，一个重要方面就是参与DNA损伤应答，尤其是DNA双链断裂引起的细胞应答。此外，还包括细胞周期检验点的激活，使细胞复制(G1/S或S期检验点)或分裂(G2/M检验点)延迟，从而为DNA修复提供时间，确保遗传错误不传递到子代［9］。BRCA1基因是0

5、前己知的外显率最高的家族性乳腺癌易感基因之一。其种系突变与乳腺癌的发生密切相关。乳腺癌中常见的BRCA1杂合突变相关的遗传改变，包括野生型BRCA1等位基因杂合性丢失(lossofheterozygosity，LOH)、TP53(编码p53)丢失、ATM或CHK2功能丧失等。BRCA1相关乳腺癌多半显示出乳腺祖细胞的免疫表型，提示其可能起源于这些细胞。其中，雌激素受体α(estrogenreceptorα,ERα)低表达是BRCA1相关乳腺癌最具特征的免疫表型。孕激素受体(pr

6、o-gesteronereceptor，PR)和人表皮生长因子受体2(humanepi-dermalgrowthfactorreceptor2,HER—2)往往也呈类似的低表达。这种ER/PR/HER-2阴性表达的三阴乳腺癌占BRCA1相关乳腺癌的大多数。BRCA1是乳腺癌易感基因，三阴乳腺癌常伴随BRCA1突变，而BRCA1突变患者往往预后较差。BRCA1可作为三阴型乳腺癌预后不良的指标。2.2叶酸和MTHFR叶酸是人体正常发育的重要营养物质。一些研究发现，叶酸缺乏会增加乳腺疾病特别是乳腺癌的患病风险。肿瘤细胞

7、和原癌基因的异常表达均与基因组低甲基化有关，如在结肠、胃、宫颈、乳腺等部位肿瘤形成过程中，可发现全基因组低甲基化，最终导致染色体的不稳定，引起细胞恶性转化［16］。然而，增加叶酸摄入量可以增强甲基化，可见，足量叶酸摄入可降低乳腺癌患病风险，在预防乳腺癌中占有重要的地位。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetra-hydrofolatereductase,MTHFR)是叶酸代谢途径中的失键酶，它将体内的5，10—亚甲基四氢叶酸还原为5—甲基四氢叶酸，成为体内叶酸的主要活性形式。而5—甲基四氢叶酸参与SAM(

8、S—腺苷甲硫氨酸)的合成，这有利于DNA甲基化。此外，该酶的催化作用对各种衍生形式的叶酸在DNA甲基化过程或DNA合成之间的分支走向发挥着关键作用。MTHFR的基因在人群中存在若干多态形式，可能构成影响叶酸代谢结局的遗传因素［18］。MTHFR基因存在的多态性常见为:第677位C→T转换和第1298位A→C转换，而677C→T和1298A&r