cox-2与胃癌耐药基因lrp、gcs、gst-π的关系的研究

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1、安徽医科大学硕士学位论文COX-2与胃癌耐药基因LRP、GCS、GST-π的关系的研究姓名：王俊先申请学位级别：硕士专业：内科学（消化系病）指导教师：张开光20100401安徽医科大学硕士学位论文COX-2与胃癌多药耐药基因LRP、GCS、GST-π关系的研究中文摘要研究背景：化疗（Chemotherapy）是综合治疗胃癌的重要手段，但肿瘤多药耐药（MultidrugResistance，MDR）限制了化疗药物的进一步应用。研究MDR的发生及影响机制，对指导临床合理化疗有重要的意义。MDR的产生机制较为复杂，其中耐药基因的激活与表达增加，被认为是MDR的主要原因。肺耐药蛋

2、白（lungresistanceprotein,LRP）、谷胱甘肽转移酶-π（glutathioneStransferasepi,GST-π）及葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase,GCS）是三种常见的多药耐药基因，在胃癌组织或胃癌细胞株中有较高表达，被认为是引起胃癌多药耐药的重要基因。有研究表明，环氧合酶2(cyclooxygenase2,COX-2)参与肿瘤多药耐药的发生，而选择性COX-2抑制剂（cyclooxygenase2inhibitors,COXIBs）可以增加肿瘤对化疗药物的敏感性，其具体机制尚不清楚。以COX-2为靶点逆

3、转肿瘤耐药成为目前这一领域的研究热点。目的：研究COX-2与胃癌耐药基因LRP、GCS、GST-π在胃癌组织中的表达及其相关性；用选择性COX-2抑制剂干预胃癌细胞株生长，观察其对胃癌细胞株三种耐药基因表达的影响，探讨COX-2参与胃癌多药耐药的机制，为临床使用COX-2抑制剂逆转胃癌耐药提供实验理论依据。方法：收集安徽省立医院2008年6月至2008年10月经外科手术切除并被病理证实的胃腺癌组织标本63例，所有患者术前未接受任何形式的放化疗，并收集同期手术切除并被病理证实的非癌性胃组织30例作为对照，用免疫组化方法观察COX-2及LRP、GCS、GST-π在胃癌和非癌性

4、胃组织中的表达情况，并对COX-2及LRP、GCS、GST-π在胃癌组织中的表达进行相关性分析；另外，用选择性COX-2抑制剂塞来昔布干预胃癌细胞株（SGC-7901）培养，同时不加任何干预措施培养SGC-7901细胞株作为对照，ELISA法检测各组胃癌细胞株中三种耐药蛋白表达的含量，并用t检验的统计学方法进行分析，研究塞来昔布对胃癌细胞株耐药基因表达的影响。3安徽医科大学硕士学位论文结果：1）胃癌组织免疫组化结果：在胃癌组织中COX-2、LRP、GST-π及GCS的表达均高于非胃癌组织，其阳性表达率分别为87.3%与36.7%；66.7%与42.9%；63.5%与40.

5、0%；49.2%与23.3%(均P＜0.05)。在有淋巴结转移的胃癌组织中COX-2阳性表达率高于无淋巴结转移的胃癌组织(100%与69.2%，P＜0.05)，在不同年龄、性别、不同分化程度、不同的癌肿浸润深度组别中COX-2的阳性表达率无明显差异；LRP、GST-π、GCS在胃癌组织中的阳性表达率与有无淋巴结转移、年龄、性别、分化程度、不同的侵犯深度等均无明显关系。胃癌组织中COX-2与LRP（r=0.337,P=0.007），COX-2与GST-π（r=0.301,P=0.015），COX-2与GCS（r=0.394,P=0.004）的表达均具有相关性，而LRP与GS

6、T-π（r=0.233,P=0.066），LRP与GCS（r=0.225,P=0.077）GST-π与GCS（r=0.153,P=0.232）的表达则无明显相关性。2）ELISA结果：在正常胃癌细胞株中SGC-7901中LRP、GST-π、GCS三种耐药基因均有表达，其蛋白含量分别为83.76±7.20ng/ml、41.46±1.85ng/ml、11.56±0.76ng/ml。经不同剂量的塞来昔布处理胃癌细胞株，与对照组相比：LRP在低、中、高剂量（LD，MD，HD）组的含量均较对照组有明显下降（分别为73.78±6.83ng/ml，t=2.465,P＜0.05；56.9

7、5±3.62ng/ml，t=8.153,P＜0.01；36.49±4.16ng/ml，P＜0.01），MD与LD组的含量相比有明显差别（t=5.330,P＜0.01），HD组与LD、MD组含量也有差别（分别t=11.413,P＜0.01；t=9.080,P＜0.01）；GST-π在LD、MD、HD三组的含量也均较对照组有明显下降（分别为36.88±2.50ng/ml，t=3.610,P＜0.01；30.61±1.98ng/ml，t=9.821,P＜0.01；22.35±2.96ng/ml，P＜0.01），MD与LD组的含量相比