氟哌啶醇季铵盐衍生物f2对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及对心室肌细胞膜钾通道的影响

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1、目录中文摘要………………………………………………1英文摘要………………………………………………4前言……………………………………………………9附图一………………………………………………11第一部分………………………………………………12材料与方法…………………………………………12结果…………………………………………………14附图二………………………………………………18第二部分………………………………………………24材料与方法…………………………………………24结果…………………………………………………26附图三…

2、……………………………………………28第三部分………………………………………………32材料与方法…………………………………………32结果…………………………………………………36讨论……………………………………………………54结论与展望……………………………………………60参考文献………………………………………………61文献综述………………………………………………70参考文献………………………………………………79致谢……………………………………………………86万方数据汕头大学医学院硕士学位论文氟哌啶醇季铵盐衍生物F

3、2对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及对心室肌细胞膜钾通道的影响研究生：高分飞导师：石刚刚教授汕头大学医学院药物研究室摘要氟哌啶醇（Haloperidol,Hal）为抗精神病药。以往的一些研究表明Hal有扩张冠状动脉的作用。鉴于Hal有较严重的锥体外系不良反应，将Hal结构改造得到其季铵盐衍生物F2（碘化N-正丁基氟哌啶醇，N-n-butylhaloperidoliodide），它不易通过血脑屏障，避免了中枢的不良反应，又保持了良好的心血管活性。本文拟从心功能、心肌组织中酶和抗氧自由基系统方面研究F2在整体水平对心肌缺血

4、再灌注损伤的保护作用；并采用膜片钳全细胞记录技术，研究F2对心室肌细胞膜钾通道的影响，探讨其心血管活性的机制。一、F2对心肌缺血再灌注损伤的保护作用兔称重麻醉并固定，经右颈总动脉插管至左心室监测心功能，左股动脉插管监测血压；并同步监测肢体Ⅱ导联心电图。开胸暴露心脏，于冠状动脉左室支心耳下缘0.5cm处穿线结扎40分钟，解除结扎再灌注40分钟，造成心肌缺血再灌注损伤的动物模型。90只健康新西兰兔随机等分为9组：假手术（Sham）组、缺血再灌注（I/R）对照组、溶剂（PEG）组、阳性对照药维拉帕米（Ver）组、五个不同剂

5、量F2组。分别于缺血前5分钟静脉推注生理盐水、溶剂聚乙二醇400（PEG400）、维拉帕米（Verapamil，Ver）及不同剂量F2（0.25mg/kg，0.5mg/kg，1.0mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg）。观察在急性缺血和再灌1万方数据汕头大学医学院硕士学位论文注状态下各组动物血流动力学指标，包括心率（HR）、平均动脉压（MAP）、左心室收缩压峰值（LVSP）、左心室舒张末压（LVEDP）、左心室内压最大变化速率（±dP/dtmax）的变化。再灌注毕，迅速剪取左心室结扎线以下缺血区心肌组织，在

6、冰浴中制成10％的组织匀浆，离心取上清，按试剂盒说明检测心肌组织中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、肌酸激酶（CK）、Ca2+-ATPase和Na+,K+-ATPase的含量。实验结果如下：0.5F2对兔心肌缺血再灌注损伤心功能的影响冠脉结扎后能明显导致MAP、LVSP、±dP/dtmax降低，LVEDP的升高，与Sham组比较差异有统计学意义（P<0.05）。但I/R组、PEG组、Ver组及各F2组间无统计学意义（P>0.05）。再灌注后，在I/R组和PEG组，MAP、LVSP、±dP/dtmax进一步降

7、低，LVEDP进一步升高。但两组间差异无统计学意义（P>0.05），说明溶剂PEG400对实验结果无影响。在Ver组及各F2组，各项血流动力学指标有明显的恢复，与I/R组比较有统计学意义。HR在缺血初期减慢较明显，随缺血时间延长，HR慢慢恢复，但在缺血40分时仍低于缺血前；再灌注后，与缺血40分时比较略有下降。0.6F2对兔心肌组织中MDA与酶的影响与Sham组相比，I/R组与PEG组中，脂质过氧化产物MDA含量明显增加，SOD活性、心肌酶CK含量及Ca2+-ATPase和Na+,K+-ATPase活性明显降低（P<

8、0.01）；并且I/R组和PEG组间差异无统计学意义（P>0.05）。Ver组及各F2组与I/R组比较，可以减少MDA的产生，保护SOD的活性，降低由于缺血再灌注引起的细胞膜损伤导致的心肌酶CK的释放，保护Ca2+-ATPase和Na+,K+-ATPase的活性，有统计学意义（P<0.05）。各F2组间并呈现一定的量效关系。二、F2对心室肌细胞