一氧化氮合酶、血红素氧合酶与肝癌的关系研究进展

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1、一氧化氮合酶、血红素氧合酶与肝癌的关系研究进展【关键词】,一氧化氮合酶；血红素氧合酶；原发性肝癌〔摘要〕一氧化氮合酶和血红素氧合酶与原发性肝癌的发生和发展及转移有密切的关系，本文就这方面的研究进展进行综述。〔关键词〕一氧化氮合酶；血红素氧合酶；原发性肝癌一氧化氮合酶家族（nitricoxidesynthase，NOS）是内源性生物合成酶〔1～21〕，NOS有两种形式：结构型（cNOS）和诱导型（iNOS），ｃＮＯＳ主要存在于血管内皮细胞、神经细胞和血小板等处，与细胞膜有关，以非活性的方式存在于胞浆内，依赖Ｃａ2+钙调素，可被各种激素、化学及机械因素作用于细胞

2、而活化〔20〕，一氧化氮可反馈于ｃＮＯＳ而抑制其活性。ｉＮＯＳ可为多种细胞诱导而产生，包括心肌细胞、肝细胞、神经细胞、小神经胶质细胞、中性白细胞、血管内皮及平滑肌细胞〔4〕。ｉＮＯＳ可被内毒素、干扰素-γ、IL-1、IL-2和肿瘤坏死因子α所诱导，糖皮质激素、肿瘤坏死因子-β，IL-4和IL-10能抑制ｉＮＯＳ的转录〔2〕。通常情况下，ｃＮＯＳ产生ＮＯ的浓度为10～12ｍｍｏｌ，而ｉＮＯＳ激活后生成ＮＯ浓度最高可达9～10ｍｏｌ〔20，21〕。一氧化氮合酶是通过一氧化氮而发挥生理及病理作用的。在生物体内NO作为一种反应性极强的自由基，兼有第二信使和神经递质的

3、作用，同时又是一种效应分子，介导调节包括血小板黏附与抑制、基础血压的维持、肺泡血液灌流和通气的匹配、长期突触抑制、阴茎海绵体舒张、肾小球和骨髓的微循环、杀灭病原微生物和攻击肿瘤细胞等细胞毒性效应以及免疫调节等多种病理、生理过程。1一氧化氮合酶与肝癌组织（NOS与肝癌组织）1.1诱导型一氧化氮合酶与肝癌组织（ｉNOS与肝癌组织）目前，人们普遍认为诱导型一氧化氮合酶与肝癌组织的癌变及浸润能力有关。Jenkins等〔1〕将ｉNOS基因转染的人结肠腺癌细胞株移植到裸鼠体内，肿瘤生长速度较对照组快且出现较多新生血管，肿瘤的侵袭性也更强。Gallo等〔2〕在头颈部肿瘤研

4、究中提示ｉNOS表达呈肿瘤浸润性的周边高，肿瘤核心表达低。非癌组织（肉眼观距癌组织边缘>1.5cm）多呈阴性或弥漫弱阳性，但部分非癌组织中可见ｉNOS呈阳性的细胞呈点状分布；癌旁组织多呈阳性，提示ｉNOS表达与肝组织癌变有关。提示ｉNOS的表达与肝癌组织的浸润能力有关。程天明等〔3〕研究结果显示，iNOS的表达与肝癌的分化程度无明显相关，但其分布很有特点，癌旁组织中的肝硬化组织或慢性肝炎组织呈强阳性，提示表达与肝组织癌变有关。与癌组织核心相比，iNOS在周边癌组织及侵入纤维组织中的癌细胞呈强阳性，提示iNOS的表达与肝癌组织的浸润能力有关。国内王鲁等〔

5、4〕应用免疫组化检测肝癌中NOS的表达，发现ｉNOS和ｅNOS在肝炎后肝硬化的恶性转化中起一定作用。周玉坤等〔5〕认为iNOS的持续的高表达，其强烈的细胞毒性作用可能会造成肝细胞损伤，继而成为癌变的诱因。人们认为诱导型一氧化氮合酶与肝癌组织的癌变及浸润能力有关，其原因是诱导型一氧化氮合酶在促进肝癌的肿瘤血管形成中起一定的作用。Gallo等〔2〕将高ｉNOS表达的肿瘤细胞移植入兔角膜，有大量新生血管形成，用Ｌ－NAME（ｉNOS抑制剂）处理时血管形成明显减少。Ｈaradak等〔6〕在实验性肿瘤组织中可见诱导型一氧化氮合酶（ｉNOS）升高，其产生的ＮＯ可增加血管

6、通透性，加速肿瘤组织营养供应而促进其快速生长。程天明等〔7〕的研究表明ｉNOS及VEGF在促进肝癌的肿瘤血管形成中起一定的作用。付文峰等〔11〕研究显示，肝癌组织ｉNOS阳性表达和MVD均值显著高于癌周组织和非癌组织。在肝癌组织中ｉNOS的阳性表达程度不同，MVD值也不同，随着其逐步增强，MVD均值也逐渐增高，两者呈正相关。在ｉNOS阳性表达及高MVD组中，3年生存率明显低于ｉNOS阴性表达及低MVD组，表明ｉNOS阳性表达及MVD值与肝癌预后有关。1.2内皮型一氧化氮合酶与肝癌（eNOS与肿瘤）内皮型一氧化氮合酶与肝癌的关系，认为内皮型一氧化氮合酶利于肿瘤

7、细胞的生长和转移。黄开红等〔8〕研究发现，HCC的2年内复发组eNOS的阳性率明显高于无复发组，提示eNOS能够促进肿瘤血管的形成和增加肿瘤的血供，有利于肿瘤细胞的生长和转移。在肿瘤组织中，细胞恶性增生造成肿瘤内部微环境乏氧状态以及产生的细胞因子诱导ｉNOS生成NO，而VEGF可通过细胞内钙调蛋白及磷酸肌醇途径增强NOS（包括eNOS）表达，引起内皮细胞增加生成NO。程天明等〔3〕的实验表明eNOS在癌旁组织中不表达或弱表达，在瘤组织中的小血管则明显表达，提示eNOS参与了肿瘤血液供应和血管基质形成的调节，对肿瘤生长和转移有重要影响。1.3一氧化氮（NO）与

8、肝癌的关系经一氧化氮合酶作用，产生的底物一氧化氮（N