血红素氧合酶及门脉高压症

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1、血红素氧合酶及门脉高压症门脉高压症（portalhypertension，PHT）是一种以门静脉系统血流动力异常为特征的临床综合征，主要表现为门静脉压力的异常增高、脾大、腹水和门体侧支循环形成等，是一种常见病、多发病。�1门脉高压症的发病机制�门脉高压产生的原因很多，最主要的是慢性肝病和急性肝损害，尤其肝硬化占PH病因的80％以上。长期以来关于门脉高压的形成和持续，主要有“后向血流”学说和“前向血流”学说。�“后向血流”学说认为，门脉高压症是由于肝脏器质性病变导致门静脉回流受阻，或与某些“液递物质”如去甲肾上腺素、血管紧张素、内皮素等的紊乱引起的门静脉血管扩张，导致血管阻力增加而引起。“前向血

2、流”学说认为，较大的门静脉流入量使门静脉充血是维持门静脉高压的原因。“前向血流”学说的根据是门脉高压征患者和动物模型存在高血流动力循环，其表现为心输出量增加、外周血管阻力降低、平均动脉压降低。13自1953年Kowalski和Abelman提出高动力循环学说后，大量研究认为门静脉流出道血管阻力增高和高动力循环是肝硬化门脉高压征发生发展的2个决定因素，阻力增高是门脉高压征形成的启动因素，高动力循环对门脉高压征的维持和发展有重要的作用。而内脏血管的扩张是PHT高血流动力循环状态形成的最关键因素，其病理基础为功能性血管管腔的扩大及原先存在的动静脉通道的重新开放。研究表明许多血管活性物质、细胞因子如一

3、氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子（TNF）、内皮素受体(ET)、肾上腺髓质素、降钙素基因相关肽等均与门脉高压征内脏高动力循环和内脏血管病变有关［1］。然而，引发血管管腔扩张和动静脉通道重新开放的机制至今则并不十分清楚。近来研究显示CO与PHT的发生发展和肝脏微循环有着密切关系。�2血红素氧合酶－一氧化碳系统概述�2．1血红素氧合酶的生物学特征�血红素氧合酶（hemeoxygenase,HO）是血红素代谢过程中的起始酶和限速酶，可降解血红素，释放等摩尔的一氧化碳（CO）、胆绿素和亚铁离子。在人和哺乳动物体内共有3种血红素氧合酶的同工酶，即HO-1、HO-2、HO-3。HO-1为诱导型，分子质量在30

4、~32ku之间。在人类，HO-1的编码基因位于染色体22q12。细胞在缺氧、氧化应激、氧化型低密度脂蛋白、重金属、内毒素、细胞因子和生长因子等应激条件下其表达增高，而多数金属卟啉可抑制HO-1的表达和活性。HO-2为结构型，分子质量3613ku。其编码基因位于染色体16p13．3带。HO-2是生理状态下的主要存在形式，研究发现其只被肾上腺皮质激素诱导表达［2］。HO-3也是结构型，分子质量约33ku。其催化作用较弱，该酶的具体作用目前尚不清楚。�2．2CO的体内来源及作用机制�传统观念一直认为CO是体内的一种有害产物，把它视为威胁生命的有毒气体。但随着人们对HO-CO系统研究的不断深入，发现C

5、O同一氧化氮（NO）一样，也是一种重要的细胞信使分子，参与体内多种生理和病理生理过程的调节，在细胞功能和通讯的调节中发挥着信号转导作用。�13内源性CO是生理条件下产生的低分子量物质。人类和哺乳动物内源性CO的产生至少有2条途径：一是依赖还原型辅酶（NADPH）的微粒体的脂质过氧化产生，另一种是依赖NADPH和细胞色素P450的HO催化产生。近年的研究证实，内源性CO是一种具有许多生理功能的细胞信使［3］。CO的信使功能与信使气体NO相似，与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合后，激活该酶，调节环磷酸鸟苷(cGMP)的生成，起细胞信使作用，激活蛋白激酶或磷酸二酯酶，从而表现出各种生理效应，如神经信

6、号传导、舒张血管平滑肌，参与循环系统的调节等。另外，CO还可以对钙离子依赖性钾通道的特殊氨基酸进行化学调节［4］，使细胞内钾流出增加，平滑肌细胞超极化，抑制电依赖性钙通道，降低细胞内自由钙离子浓度，舒张血管平滑肌。此外，CO还通过与NO形成的代谢环路来发挥生物学作用。即通过与一氧化氮合酶(NOS)中的血红素集团结合抑制NO产生或置换血红蛋白结合的NO而发挥作用。但现有的大多数资料表明，CO主要还是通过调节细胞内cGMP的生成来发挥作用的。�2．3HO-CO系统的生物学作用�HO-CO系统最主要的作用是通过抗氧化应激对细胞的保护作用。研究发现：在HO-1基因缺乏的大鼠，内毒素导致的死亡率明显增加

7、，最终死于多器官功能衰竭，其原因为血红素是前氧化剂，HO系统下调细胞血红素和血红蛋白水平使产生自由基和脂质过氧化最有效的催化剂――血红素分子失活，减少了血红素对细胞的氧化破坏作用［5］。生成产物中铁离子可以调节各种基因的表达，包括HO-1本身、转铁蛋白受体、铁蛋白、一氧化氮合酶等；胆绿素转变为胆红素，后者是强有力的抗氧化剂［6］，具有抗氧化、脂质过氧化、保护细胞免受伤害以及增强维生素C和E的抗氧化