生物制品分析概论

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1、生物制品分析概论第二军医大学药学院本章内容背景概述鉴别试验杂质检查含量（效价）测定第一节背景概述生物药物（Biopharmaceutics或Biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或组成生物体的各种成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。广义的生物药物应包括从动物、植物和微生物等生物体中直接制取的各种天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。一、生物药物与生物制品生物药物发展第一代生物药物：利用生物材料加工制成的含有某些天然活性物质与混合成分的粗提物制剂甲状腺粉及其片剂、鱼肝油

2、与鱼肝油酸钠注射液、胰酶及其肠溶片、肠溶胶囊等第二代生物药物：根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离纯化技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异生化成分尿激酶、肝素钠、抑肽酶、胰岛素、人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人纤维蛋白原生物药物发展第三代生物药物：应用生物工程技术生产的天然生理活性物质，以及通过蛋白质工程原理设计制造的具有比天然物质更高活性的类似物，或与天然物质结构不同的全新的药理活性成分。重组人生长激素、重组人胰岛素、重组人干扰素1b、重组人白细胞介素-2、重组人红细胞生成素（EPO）等生化药物生物合成药物生物制品生物药物分类生物药物分

3、类生化药物:一般系指从动物、植物及微生物提取的，也可用生物-化学半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质及其衍生物、降解物以及大分子结构修饰物等，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、脂质、核苷酸类等。生物合成药物:由微生物代谢所产生的药物和必须利用微生物及其酶转化反应共同完成的半合成药物，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、枸橼酸、氨基酸、维生素、生物碱、甾体激素、抗生素和一些核苷酸、酶与辅酶类药物等。生物药物分类生物制品:以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。生长激素释放抑制激素的生产：10万只

4、羊下丘脑—1mg—10L大肠杆菌工程菌株发酵液核酸疫苗制备技术路线：目的抗原基因的选择与分离→与载体DNA连接→转入宿主扩增质粒→重组质粒提取、纯化与后处理二、生物制品的种类与特点疫苗类药物——细菌类疫苗、病毒类疫苗、联合疫苗和类毒素抗毒素及抗血清类药物——破伤风抗毒素等血液制品——人血白蛋白、人免疫球蛋白、人纤维蛋白原生物技术制品——重组人表皮生长因子凝胶（酵母）、重组人p53腺病毒、基因工程乙肝疫苗、单克隆抗体等微生态活菌制品——如双歧杆菌活菌胶囊、地衣芽孢杆菌活菌颗粒、酪酸梭菌活菌片等诊断制品——体外诊断制品（HBsAg酶联免疫诊断试剂盒）、体内诊断试剂二

5、、生物制品的种类与特点分子量不定值——不同的相对分子质量产生不同活性生化法结构确证——定期监测制品肽图需检查生物活性——生物检定法证实活性安全性检查——宿主蛋白残留量，提取溶剂残留量效价测定——酶活力测定三、生物制品全程质量控制注射用重组链激酶产品的全程质量控制过程操作过程具体项目法定标准1基本要求生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等符合“凡例”的有关要求2制造2.1工程菌菌种名称与来源带有链激酶基因的重组质粒转化的大肠杆菌菌株种子批的建立、菌种检定应符合规定2.2原液种子液制备、发酵用培养基应符合规定种子液接种及发酵培养按工艺操作发酵液处理、初步纯化

6、、高度纯化按工艺操作，纯度符合规定原液检定按3.1项进行2.3半成品配制与除菌、半成品检定工艺按规定操作，检定按3.2项进行2.4成品分批、分装与冻干、规格、包装应符合规定3检定3.1原液检定生物学活性、蛋白质含量、比活性依法测定，应符合规定纯度电泳法、HPLC测定，纯度不低于95.0％分子量还原型SDS-PAGE法测定，为47.04.70kD外源性DNA、宿主菌蛋白残留量以及残留抗生素依法测定，应符合规定细菌内毒素依法测定，应符合规定等电点主区带应为4.65.6紫外光谱扫描最大吸收波长应为2773nm肽图依法测定，应与对照品图形一致N-末端氨基酸序列Va

7、l-Lys-Pro-Val-Gln-Ala-Ile-Ala-Gly-Ser-Glu-Trp-Leu-Leu-Asp3.2半成品检定细菌内毒素、无菌检查依法测定，应符合规定3.3成品检定鉴别试验、物理检查、化学检定依法测定，应符合规定生物学活性应为标示量的80％150％无菌、细菌内毒素、异常毒性检查依法测定，应符合规定对生物制品的质量控制重点①有效成分的同一性、结构确证；②有效成分的均一性、纯度检验；③有害物质及残余杂质（特殊杂质）等的控制；④高效、灵敏的生物活性及比活性等实验方法。为了正确反映生物制品的性质与特性，生物制品质量控制的基本方法一般应包括鉴别试验、

8、杂质检查、安全性检查和含