慢乙型肝炎抗病毒治疗的热点问题

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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的热点问题HBV感染的自然病程特点6Log10<3Log10SerumHBVDNASerumALT慢性HBV携带者eAg阳性慢乙肝非活动性携带状态eAg阴性慢乙肝9Log10免疫耐受期免疫清除期免疫控制期免疫逃避期HBeAganti-HBeHBsAgLokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682。YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181开始治疗的指征是什么？肝脏疾病的证据–血清HBVDNA升高的同时伴有ALT异常如出现下列情况，应降低ALT阈值年龄较大H

2、BVDNA很高活动性炎症、中重度肝纤维化或肝硬化临界患者–监测；如果此状态持续，考虑肝组织学检查其他–监测；如以后出现指征或更多有效的治疗药物出现则治疗依病情发展的阶段性而体现出灵活性治疗时机-权衡利弊的结果不治疗的情况下不良结局发生的可能性患者现在有活动性肝脏疾病/中重度肝纤维化吗？患者在最近10-20年会进展为肝硬化/HCC吗？治疗长期获益的可能性确定的疗程后持续病毒抑制或长期治疗过程中获得持续抑制病毒的可能性患者年龄和意愿、费用利益风险可能出现不良结局长期持续应答副作用耐药反弹抗病毒药物选择PegIFN-2b19911998-

3、122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦PegIFN-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA克立夫定替诺福韦恩曲他滨帕拉德福韦干扰素（IFN）PEG干扰素替代普通干扰素?基本策略：“有限有效”　评估方法与核苷（酸）类似物不一样HBeAg/HBsAg血清学转换应答率较高治疗前预测因素HBV基因型干扰素抗病毒疗效的预测因素治疗前高ALT水平；HBVDNA<2108拷贝／ml；女性；病程短；非母婴传播；肝脏纤

4、维化程度轻；对治疗的依从性好；无HCV、HDV或HIV合并感染者。基因型1.BrookMG,Hepatology,1989,10:761-763.2.vanNunenAB,etal.Gut.2003Mar;52(3):420-4.3.SchiffER..Gut1993;119:312-323拉米夫定（LVD）最早应用于治疗CHB的核苷类似物至今仍为CHB抗病毒治疗的一线药物经验丰富适应症广泛：失代偿性肝硬化,妊娠期等医保覆盖率高耐药问题：长期使用耐药率高，美国指南不做为最佳的治疗选择拉米夫定长期治疗延缓疾病进展:非肝硬化患者12108

5、6420012345678ControlsYMDD-MTWildtypep=0.024PatientswithcirrhosisorHCC(%)No.ofpatientsLamivudine14214214214013613312511258Control1241241211201171151089573Years14p=0.03p=0.39YuenMF,etal.AASLD2005.Abstract985.肝癌发生：LAM组1例，对照组3例肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例阿德福韦（ADV）核苷酸类似物基因耐药突变位点与其它药物

6、不一致耐药发生率较低LVD耐药者首选治疗药物，可作其它核苷类似物耐药时的选择作用缓慢→中等程度抗病毒活性，原发无应答，药物治疗剂量，治疗路线图，适应症受到一定限制48%的患者治疗5年实现HBeAg血清转换周HBeAg血清转换率P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969阿德福韦酯治疗HBeAg阴性乙肝患者5年耐药发生率低发生率（%）#ALT≥1×ULNKBorroto-Esodsetal,EASL2006恩替卡韦（ETV）快速强大的抗HBV作用临床设计欠佳4年临床研究结果→持续临床获益初治患者的

7、低耐药率LDV耐药降低其敏感性，增加耐药发生率恩替卡韦治疗初治的HBeAg阳性慢乙肝2～3年HBeAg血清转换患者比例持续上升48周96周144周患者比例(%)HBeAg消失/血清转换:48周时以及96周和144周累积确定患者比例ETV022/901研究：Nucleoside-Naïve,HBeAg(+)3-YearETVData基因耐药率和病毒学突破Percent100806040200Yr1(n=663)Yr2(n=278)Yr3(n=149)Yr4(n=120)<1%<1%<1%<1%由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率*ET

8、Vr=LVDr(M204V&L180M)+T184,S202和/或M250置换ETVr+病毒学突破(从最低点上升≥1log)MillerRGJr,SurvivalAnalysis;NewYorkJohnWiley&Son