海马在抑郁障碍和慢性疼痛的发病机制中作用的研究进展

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1、海马在抑郁障碍和慢性疼痛的发病机制中作用的研究进展[摘要]抑郁症和慢性疼痛是常见的共患病，两者共病时会相互加剧病情，严重影响个人的生活质量。虽然抑郁症和慢性疼痛共病的普遍性以及治疗的迫切性已经得到重视，但是关于两者之间的关系仍然没有被完全解释清楚。海马是大脑边缘系统的重要组成部分，存在共同的神经通路和神经递质来调节抑郁和慢性疼痛。本篇综述将总结海马在抑郁症和慢性疼痛发病发展过程中的形态结构以及神经化学物质的变化，并且为新型抗抑郁及镇痛剂的研发提供理论基础。中国6/vie　　[关键词]抑郁障碍；疼痛；海马；HPA轴；谷氨酸　　目前有关海马影响抑郁症和慢性疼痛的研究已经引起了

2、广泛关注，虽然一些共同的神经生物学通路被发现，但是两者之间互为影响的发病机制仍然没有完全研究清楚，药物治疗效果不理想。海马作为两者发病机制中共同激活和改变的解剖结构，存在共同的神经通路和神经递质，来调节抑郁情绪和慢性疼痛，海马逐渐成为许多抗抑郁药的治疗目标[1]。本文将系统回顾海马结构的形态变化及海马结构内神经化学物质的变化在抑郁症和疼痛两种疾病起病过程中的作用，为研发兼具镇痛及抗抑郁作用的靶向治疗药物提供参考。　　1海马结构形态的变化在抑郁症和疼痛发病机制中的作用　　1.1海马形态的改变与抑郁症的关系　　抑郁症的发生和海马体积萎缩有重要联系。压力可以诱导海马CA3区的锥

3、体神经元萎缩，在CA3子区域中5-HT转运蛋白下调，脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）水平下降，所有这些都导致抑郁症发生的因素。核磁共振成像显示，未经药物治疗的抑郁症患者与正常对照或经药物治疗的人相比海马齿状回和CA的子区域的体积是减少的，与正常人相比海马的CA1-3的体积也是缩小的[2]。另一研究[3]也证实，尽管抑郁症患者与正常组比较海马的整体体积没有明显变化，但是海马体的齿状回的体积是缩减的。在动物应激模型以及反复发生抑郁症的患者中，也可以通过磁共振成像观察到萎缩的海马树突，这与尸检的结果分析是相一致的[4

4、]。抑郁症患者中海马体积缩小以及海马体神经的发生减少可能会导致压力灵敏度增加和抑郁症患者的认知异常，从而增加抑郁复发的风险[5，6]。事实上，海马神经发生的衰减已经被认为是抑郁症的潜在发病因素[7]。　　1.2海马形态的改变与疼痛的关系　　海马形态的改变与疼痛的发病密切相关，海马参与处理和调整疼痛刺激。慢性疼痛的发生是与大脑灰质体积的减少或皮质厚度的变化以及疼痛相关脑区包括海马的功能变化有关[8]。最近的一项研究表明，通过观察保留性神经损伤小鼠神经病理性疼痛的模型可以发现小鼠的海马神经发生减弱以及海马神经突触可塑性的改变[9]。一项研究表明，与健康人相比，背部疼痛和复合性

5、局部疼痛综合征的患者的双侧海马体积是减少的[10]。慢性疼痛同时可以影响海马CA3区苔藓纤维以及齿状回的神经突触的可塑性，而海马这些属性的变化可能与慢性疼痛患者的海马体积损失相关[9]。海马体CA1区和齿状回的神经元会对痛苦刺激作出回应，同时参与顽固性神经疼痛的处理。将传统的局部麻醉剂钠离子通道阻滞剂（利多卡因），直接注射到齿状回会产生镇痛作用[11]。研究表明，海马体和大脑皮层之间的功能联系会随着亚急性到慢性疼痛的过渡而改变[12]。这种改变表明海马的特定区域可以促进特定的疼痛功能。最近研究发现，沿着海马体隔颞轴（septo-temporalaxis）分离后海马的腹侧和

6、背侧部分显示出功能差别。在大鼠海马腹侧部分（类似于人类海马的前部）对压力和焦虑有调节作用，背侧部分（�ττ谌死嗪Ｂ淼暮蟛浚┎斡肴现�、记忆、和学习[13]。　　2海马结构中神经化学物质的改变在抑郁症和疼痛发病机制中的作用　　2.1下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamo-pituitary-adrenalaxis，HPA）　　在HPA轴中下丘脑刺激腺垂体产生促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH刺激肾上腺产生糖皮质激素，几乎抑制免疫系统的各个方面，从而间接的激活下丘脑轴中的疼痛通道使慢性疼痛患者出现类似抑郁的症状[14]，引起共病。天然内源性糖皮质激素作为配体对盐皮

7、质激素受体（mineralocorticoidreceptor，MR）和糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor，GR）几乎有同等的亲和力。海马体中MR和GR的数量明显高于其他脑区，从而在HPA轴的负反馈控制活动中充当着一个重要角色。事实上，在复发的抑郁症或慢性疼痛实验中观察到，过量的糖皮质激素会导致大脑的树突出现营养不良的情况，而海马的树突变化比其他的大脑区域更加突出[15]。　　2.2兴奋性氨基酸　　兴奋性氨基酸在慢性疼痛及抑郁症中可以影响到海马结构可塑性的变化。兴奋性氨基酸和糖皮质激素在压力诱导下的海