中药干预肝纤维化分子机理的研究概况

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1、中药干预肝纤维化分子机理的研究概况【关键词】中药关键词：中药；肝纤维化；分子机理肝纤维化是一种可逆性的病变，及时地干预肝纤维化的病程能够减少肝硬化及其致命并发症的发生。中药防治肝纤维化的研究在我国取得了比较满意的结果，近年有关中药防治肝纤维化的研究报道颇多〔1～5〕，其中不少研究深入到分子水平作用机理的探讨〔6，7〕，通过中药制剂作用于肝纤维化的一个或多个发病环节，达到抑制肝纤维化的目的。1清除自由基，去除肝纤维化形成的诱因肝脏在受到药物、毒物、缺血-再灌注损伤等刺激时，可产生自由基，当肝细胞暴露于过多自由基时，发生氧化应激，氧化应激可以通过

2、多种途径引起肝细胞损伤。多种抗氧化中药可以通过提高清除自由基的多种酶活性清除自由基，阻断肝纤维化发生。胡义扬等〔8〕研究抗肝纤维化中药复方“扶正化瘀胶囊”，发现该方显著抑制肝脏胶原纤维增生，抑制肝组织Hyp升高的同时，其肝组织SOD活性维持正常水平，而MDA含量显著低于模型组；肝组织MDA含量与Hyp含量之间有非常显著的相关性。在DMN诱导的大鼠肝纤维化模型实验中，也观察到了类似的结果〔9〕。相关的一些抗肝纤维化复方研究报道如解毒软肝汤〔10〕，下瘀血汤〔11〕，抗纤软肝冲剂〔12〕，愈肝汤〔13〕等，均提示具有抗氧化药理作用。刘诗权等〔14

3、〕研究了银杏叶萃取物(Egb)对大鼠肝纤维化影响，发现Egb各治疗组能明显提高肝组织SOD、GSHPx活性，而MDA，HyP含量显著低于模型组，显示出明显的抗氧化作用，并随着SOD和GSHPx活性的升高。2抑制肝星状细胞(hepaticstellatecells，HSC)活化和增殖HSC是一种特殊状态的成纤维细胞，正常情况下，细胞内存在脂滴，其合成胶原功能表达受抑制。当肝脏受到致病因子攻击，HSC被激活而大量增生，细胞内脂滴减少，内质网增多，转变成肌样成纤维细胞(myofibroblast，MFB)，最后成为成纤维细胞，合成过量的细胞外基质e

4、xtracellularmatrix，ECM)沉积于肝脏。因此，抑制HSC的活化和增生对肝纤维化防治具有举足轻重的意义〔15～17〕。杨彦芳等〔18〕以软肝化征丸制备药物血清，温育培养HSC，3H-TdR测定细胞增殖，ELISA法测定细胞上清I型胶原含量，RT-PCR法观察前胶原a2(I)mRNA的表达，结果:软肝化征丸药物血清通过抑制HSC的活化和增殖，抑制a2(I)mRNA的表达和胶原蛋白的分泌而干预肝纤维化形成。白娟等〔19〕报道灯盏花液通过影响HSC增殖和向成纤维细胞转化，抑制肝内胶原合成，起到抗纤维化作用。郭顺根等〔20〕报道活血化

5、瘀方药理血清通过抑制HSC的增殖和α-SMA的表达，使体外培养的HSC活化受到抑制，从而达到抗纤维化作用。氧化苦参碱(苦参素，oxymatrine)是苦参及其同属植物苦豆子等的主要有效成分，具有保护肝细胞、抗乙肝病毒、调节免疫等多种功效。卢清等〔21〕以氧化苦参碱干预体外培养的大鼠急性肝损伤Kupffer细胞，收集其培养液添加于HSC培养体系中，结果显示损伤肝脏的Kupffer细胞培养液能促进HSC增生，而氧化苦参碱干预处理的培养液则可通过旁分泌途径抑制HSC的活化与增生。沈镭等〔22〕将氧化苦参碱给予四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠，结果大鼠肝脏

6、胶原沉积减少，其机制与氧化苦参碱抑制HSC增生有关。焦建中等〔23〕进行的临床实验显示苦参碱具有良好的保护肝细胞、减轻肝纤维化作用，其机理可能与抑制HSC活化，促进氧自由基清除等有关。小柴胡汤是我国传统药方，日本学者将其应用于慢性肝病的临床防治，并对其进行了大量的组织、细胞及分子水平研究，发现其有效的抗肝纤维化成分主要是黄芩苷(baicalin)和黄芩苷元(baicalein)，具有保护肝细胞，抑制HSC活化、增生作用，可能是通过激活HSC的MAPK信号转导通路，使HSC增加MMP-2、减少TIMP-1基因表达实现的〔24，25〕。此外，甘草

7、提取物〔26〕、抗纤复方〔27，28〕、复方861〔29〕、丹参及其单体〔30～33〕、抗纤软肝颗粒〔34〕等也都具有抑制HSC增生、活化及其胶原基因表达的作用。3阻断ECM的生成肝纤维化形成的主要原因是由于ECM增生和降解失衡，过度增生导致其在肝脏的过度沉积。因此，抑制ECM各组分的产生是防治纤维化的主要目标，包括直接抑制各成分的合成和修饰，或间接抑制TGF-β1等细胞因子的活性。王灵台等〔35〕以雄性大鼠制作肝纤维化模型，以Northern印迹分子杂交检测纤维化大鼠肝组织、肝细胞和星形细胞I、III和IV前胶原mRNA的表达，免疫组化法检

8、测纤维化大鼠肝细胞和星形细胞胶原表达。结果纤维化大鼠肝脏、星形细胞、肝细胞I、III和IV前胶原mRNA的表达量都明显增加，柔肝冲剂治疗组对纤维化大鼠肝脏、星形细胞