药物中间体3噻吩丙二酸的合成研究论文

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1、药物中间体3噻吩丙二酸的合成研究论文【摘要】利用铜锂试剂在酯基存在下选择性发生亲核取代反应的特征，将溴代丙二酸二乙酯引入噻吩环的3位，设计了合成3噻吩丙二酸(TMA)的新路线。【关键词】铜锂试剂；3噻吩丙二酸(TMA)；合成ABSTRACTBasedonselectivenucleophilicsubstitutionreactionandthecopperlithiumreagent,.freelomalonatecouldbereadilyintroducedintheheterocyclicthiophenemolecule,th

2、us,anealonicacid(TMA)organocuprates;3Thiophenemalonicacid;Synthesis3噻吩丙二酸(TMA)作为重要的侧链中间体与6氨基青霉烷酸(6APA)反应，可以制备青霉素类β内酰胺抗生素替卡西林(ticarcillin)，替卡西林与克拉维酸钾以15∶1组合形成的药物泰门汀［1］(timentin)是英国SmithklineBeecham公司推出的第二个克拉维酸复方制剂。泰门汀于1986年在美国首次上市，用于治疗严重感染。目前我国临床应用的仅有进口品，尚未见国内产品上市。本研究以

3、噻吩为原料，由于噻吩β位反应活性较α位差.freelmol)的丙二酸二乙酯和四氯化碳50ml，于搅拌下30min内滴加8.00g(50mmol)溴素，反应2h，停止反应后，混合液依次用3×20ml蒸馏水和2×20ml碳酸氢钠稀溶液洗涤，再用40ml石油醚乙酸乙酯的混合液分别萃取水相2～3次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂，得淡黄色液体。产率为80%。2.23溴噻吩(3)的合成(1)2，3，5三溴噻吩(2)中间体制备［3］在装有冷凝管、气体吸收装置和恒压分液漏斗的1000ml三口烧瓶中加入80ml(1.0mol)噻吩和100

4、mlCHCl3，搅拌和冰水冷却下慢慢滴加500g(3.1mol)液溴，滴加约需5h，然后(50±5)℃下加热回流5h，静置过夜。反应溶液用冰水水解，有机层用0.05mol/LNaOH溶液，稀NaHSO3溶液，水依次洗涤，CaCl2干燥，蒸馏除去溶剂，残余液冷却过夜后得到283g褐色固体，为2，3，5三溴噻吩粗产物(产率88%)。m.p.25～30℃(文献值29～30℃)。粗产物可用减压蒸馏精制。2.66kPa下b.p.135～139℃(文献值1.20kPa123～124℃)。(2)3溴噻吩(3)的制备在三口反应瓶中放置161g(0.50mo

5、l)2，3，5三溴噻吩(粗产物)，95ml乙酸和300ml水，再加入130g(2.0mol)锌粉。反应溶液变热，间歇振动反应装置，然后加热回流16h。将反应装置改为蒸馏装置，3溴噻吩随水汽馏出，收集103℃以下的馏分。分出浅黄色的有机层，用无水Na2CO3干燥，即得3溴噻吩的粗产物。粗产物常压分馏，收集159～161℃的3溴噻吩馏分67.2g，产率80%，m.p.159～161℃(文献值160～161℃)，d=1.67～1.70(文献值1.735)，其红外光谱主要峰值为3100cm-1(m)，1350cm-1(s)，1080cm-1(m

6、)，880cm-1(s)，760cm-1(s)，580cm-1(s)和标准红外光谱吻合。2.33噻吩铜锂试剂(5)的制备(1)3噻吩锂(4)的制备在N2或氩气氛下，三口反应瓶中预先制备的0.03molnBuLi的正己烷溶液33ml用干冰丙酮溶液冷却到-70℃，剧烈搅拌下慢慢滴加含4.564g(0.03mol)3溴噻吩的20ml无水四氢呋喃溶液，在-70℃下搅拌反应1h，此时反应液中生成黄色3噻吩锂产物，不需分离提纯可直接进行下步反应。(2)3噻吩铜锂试剂(5)的制备［4］在氩气保护下，一次性向反应瓶中加入新处理纯化的CuI2.85g

7、(0.015mol)和25ml绝对无水乙醚，搅拌，用干冰丙酮浴将反应液冷至-50℃，用注射器将上述制备的3噻吩锂慢慢滴至反应瓶中，控制反应温度不超过-30℃，加毕，在-30℃下继续搅拌1h，得深兰色铜锂试剂，将试剂冷至-60℃备用。2.43噻吩丙二酸二乙酯(6)的制备将上述3噻吩铜锂试剂(5)冷却至-40℃，于20min内滴加溴代丙二酸二乙酯0.03mol(7.175g)的20ml乙醚溶液，然后在1h内温度逐渐上升至室温，搅拌2h，再把溶液冷却至-10℃，加入25ml20%的盐酸溶液终止反应。用3×25ml乙醚萃取，经水洗、无水MgSO

8、4干燥，蒸馏得红棕色油状物(7.16g)即3噻吩丙二酸二乙酯(7)的粗产品。2.53噻吩丙二酸(8)的制备将上述得到的7.16g3噻吩丙二酸二乙