药物中间体及合成

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1、药物及其中间体合成四川大学化工学院精细化工研究室蒋文伟博士药物及其中间体的合成?教学方法：?以典型的药物为例，介绍合成路线分析?详细分析每一路线涉及的中间体的合成方法?对每一涉及的合成反应，结合《精细化工合成理论》进行分析，指出应用方法、发展方向?突出课堂讨论，课堂检查、课堂总结?教学目的：?练习思维能力?将合成理论和生产实际相结合药物及其中间体的合成?药物的分类来源：中药或中药提取物、化学药物。功能：麻醉用药，镇静、催眠、抗癫痫药，精神病治疗药，解热镇痛药，拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，拟胆碱药和抗胆碱药，心血管药，抗组胺药

2、，磺胺类及相关药，抗病源性微生物药，抗寄生虫病药，抗肿瘤药，抗生素，维生素和辅酶，激素等。当然每一类药物中还可以继续细分若干小类。比如中药中可以分植物药、动物药；精神病药又分抗精神病药、抗忧郁药、抗焦虑药等等。具体可以参见药物类参考文献。?药物的研究与开发现在总共有原料药3500～4000种，其中有机合成药物大约占50％，动植物药约占30％，生物或微生物药占12％，无机药物约占8％。因此本部分主要集中讨论化学合成药物及中间体的合成。药物及其中间体的合成?药物的研究与开发目前在众多的疾病治疗中，一般认为仅1/3的疾病可以通过药

3、物得到满意的治疗。一些常见的或危害较大的疾病如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统病、病毒、严重感染和寄生虫病、以及用于计划生育的避孕药物等，均尚需进一步进行研究开发，以期得到高效、低毒的药物。药物的研究开发是一项综合性很强的探索性工作，极具创造性、挑战性。药物的研究涉及内容很多，需要多学科相互配合，需要综合应用合成化学、药毒学、药动学、生物化学、临床医学等方面的知识。药物研发过程涉及学科关系示意图如下：药物及其中间体的合成作用机理生物系统生物、生化、生物物理性质药效、毒理、代谢相互作用信息定量、定性构效关系化合物化学、物化、

4、物理性质药物设计药物研发过程示意图药物及其中间体的合成?药物的研究与开发化合物是提供研究的基础，可以来自很多方面。须先了解性质、结构；通过生物系统的各项实验，了解化合物的药效、毒性、代谢以及机体的相互作用，然后进行构效关系研究；获知上述信息后，可以用于新药的设计，或为生物实验提供改进研究的方向。药物的开发是在实验室研究的基础上，进行生产前的各项研究，如生产工艺的优化、中试放大、三废治理、技术经济指标、目标市场等，其目的是尽快实现产业化，为社会服务。药物的研究开发，投资大，研发周期长。基本可以分为：（1）制定研究计划和实验设计

5、：获得化合物（2）临床前研究：包括动物实验、和极少数人体耐受实验（3）临床实验：非常关键，一般分三期（4）新药上市后的信息收集和反馈药物及其中间体的合成?典型药物合成技术扑热息痛的合成技术简介扑热息痛，化学名为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基苯酚。英文名为Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。结构如下：OCH3CNHOH扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末，无臭、味微苦。易溶于热水和乙醇，溶于丙酮。微溶于水。熔点为168～171℃。扑热息痛为乙酰苯胺类衍生物，是非那西汀或乙酰苯胺

6、在体内的代谢产物。其作用与非那西汀类似，副作用较小，是安全的解热镇痛药。药物及其中间体的合成?典型药物合成技术扑热息痛的合成技术合成路线及选择扑热息痛合成路线可以根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学反应来区分。不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。?对氨基苯酚的合成对氨基苯酚PAP，是合成扑热息痛的必需的中间体。其合成工艺有：（1）氯苯为原料，经过硝化、水解、酸化、还原得到对氨基苯酚（2）以苯酚为原料，经过硝化/亚硝化、硫化碱还原得到对氨基苯酚；或苯酚与苯胺重氮盐偶合酸化得到对羟基偶氮苯，再用Pd/C催化氢解

7、得到对氨基苯酚PAP（3）以硝基苯为原料，经过还原直接得到对氨基苯酚PAP药物及其中间体的合成ClHNO3/H2SO4ClNaOHHClNO2OHNaNO2/H2SO4OHNONaNO3/H2SO40~50C75%~80%还原Fe/HClHOPhN2Cl，NaOHNO2OHCH3OHNNPd/C，1.5~3.0kgf/cm2NH2OHNa2S乙酰化CH3CNHOHNO2OH还原Fe/HClOHO扑热息痛合成路线图示还原重排NO2NHOH苯胲药物及其中间体的合成?典型药物合成技术扑热息痛的合成技术?对氨基苯酚PAP合成路线（1

8、）氯苯出发路线氯苯出发的路线，必须先经过混酸硝化得到对硝基氯苯，然后再碱性条件厦水解得到对硝基苯酚钠，酸化得到对硝基苯酚，用铁粉＋盐酸进行还原得到PAP。该路线合成PAP技术成熟、工艺简单，适合工业化生产。不足之处在于，原料受染料、农药生产的制约、对硝基氯苯毒性较大，铁粉还原产生的大量铁泥