抗HCV药物中间体的合成 改

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1、南京中医药大学翰林学院药学系毕业设计（论文）开题报告课题名称：抗HCV药物中间体的合成学生姓名：学号：专业：指导教师：实习单位：南京中医药大学翰林学院药学系2015年3月7日南京中医药大学本科毕业设计(论文)开题报告学生姓名学号专业/年级/班级指导教师姓名职称所在单位或部门课题来源自选课题类型基础研究课题名称抗HCV药物中间体的合成毕业设计（论文）的内容和意义内容：1.抗丙型肝炎药物TMC-435的简介2.TMC-435中间体的简介3.拟采用的合成路线4.实验确定合成路线意义：到现在为止，我们主要是通过聚乙二醇化的干扰素与利巴韦

2、林联合用药来治疗丙型肝炎，这种组合治疗方法，在感染基因型-Ⅰ病毒的患者中产生了超过40%的持续病毒学应答。除了有限效力外，该组合疗法还出现了明显的副作用，而且在很多患者中也有很差的耐受性。主要副作用包括血液异常、流感样症状和精神病症状，因此需要更有效、更方便和更好耐药性的治疗方法。研究方案和技术路线1.抗丙型肝炎药物TMC-435的简介TMC-435的结构式2.TMC-435中间体的简介TMC-435中间体的结构式3.拟采用的合成路线综合文献报道的中间体I（2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚）、中间体II（4-异丙基噻唑-2-

3、甲酰氯）、及两者的结合，初步拟定合成路线。4.实验确定合成路线详细设计并进行相关实验，确定最终的合成路线。研究进度第一阶段：2017年3月上旬：文献综述思路形成，实验方案制定；第二阶段：2017年3月下旬：初步试验、实验条件选择；第三阶段：2017年4月至5月：进行实验研究；第四阶段：2017年5月至六月：整理数据，撰写论文。特色与创新1、设计并研究了一条Simeprevir（TMC-435）重要中间体的新工艺路线指导教师意见指导教师签名：年月日教研室或实习单位意见负责人签名：年月日学院意见常务副主任签名：年月日文献综述：抗HC

4、V药物中间体的合成摘要：丙型肝炎病毒是世界各地出现慢性肝炎的主要原因，在最初的急性感染之后，大多数受感染的个体会发展成为慢性肝炎。慢性肝炎的发生和感染患者的数量不断增加，这使得HCV的治疗成为了医药研究焦点。目前抗HCV的治疗药物功效有限，副作用明显，患者的耐受性差。SimeprevirCTMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂，它是由杨森和Medivir联合开发的，2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad)在日本上市。本论文主要目的是设计、优化Simeprevir(TMC-435)的重要中间体的工艺路线。在文

5、献基础上，本文重新设计了目标产物的合成路线，并通过条件实验进行优化。关键词：丙型肝炎病毒；抗HCV药物；中间体1、丙型肝炎病毒的简介1.1生物学特性丙型肝炎病毒的形状为球形，它的半径小于40nm(在血液中是18~31nm，肝细胞中是18~20nm)，是单股、正链RNA病毒，在它的核衣壳外包绕着含脂质的囊膜，在囊膜上有刺突。HCV只有Huh7.5.1,Huh7.5,Huh7这三种体外细胞培养系统，黑猩猩也有可能感染丙型肝炎病毒，但是它的症状并不是很明显。1.2基因结构[1-3]丙型肝炎病毒的RNA约有9500～10000bp组成，

6、在5′和3′的非编码区（NCR）分别有319～341bp，27～55bp，含有反向、顺向重复序列，与基因复制有关系。在5′非编码区的下游紧接一个开放的阅读框，其基因组排列顺序是5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3'，可以编码一个长度约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者当它经病毒自身蛋白酶和宿主细胞的作用后，可以裂解为10种病毒蛋白，其中包括三种结构蛋白：核心蛋白（或者是核衣壳蛋白，Core），它的分子量为19KD和E1蛋白和E2蛋白，它们的分子量分别为33KD和72KD。病毒的生活周期受非结构蛋白的

7、影响很大，NS5B、NS5、NS2、NS3、NS4A都属于非结构蛋白。具有蛋白酶活性的是NS2与NS3，它们都和病毒多聚蛋白前体的切割的有关系。另外，NS3蛋白除了具有蛋白酶活性外，也还具有螺旋酶活性，它协助丙型肝炎病毒的RNA分子进行复制，其主要功能是解旋RNA分子，但我们并不了解NS4的功能。NS5A对病毒的复制来说很重要，它是一种磷酸蛋白，与多种宿主细胞蛋白发生相互作用。而NS5B协助丙型肝炎病毒基因组的复制，有RNA依赖的RNA聚合酶活性。HCV出现了许多不同的基因分型，还没有一个统一的标准，这主要是因为所应用的技术方法

8、以及用于基因分型的部位不相同，但这些基因型的分类方法并不是孤立的，它们之间存在着一定的对应关系。现在我们了解到的是，HCV-I的感染主要出现在欧美国家，且型的感染主要出现在亚洲的国家，III型的出现的相对少些。Okomoto的报告显示，日本且型感染，慢性丙型肝炎