酮洛芬羟丙基β环糊精凝胶剂的制备及其经皮渗透性

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1、酮洛芬羟丙基β环糊精凝胶剂的制备及其经皮渗透性【摘要】目的筛选酮洛芬羟丙基β环糊精(KPHPβCD)凝胶剂的最佳处方,比较该凝胶剂与酮洛芬(KP)游离药物凝胶的离体皮肤渗透性,探讨包合物作为载体对KP经皮渗透的影响。方法以高温下KP含量变化作为稳定性指标,采用正交实验设计确立最佳处方。采用改良双室渗透池作为离体皮肤的渗透试验装置,测定KP在接受液内的累积透过药量和皮肤内的滞留药量。结果pH为7.0、每100g凝胶剂中助溶剂丙二醇用量20mL、抗氧化剂NaHSO3为0.3g时,包合物凝胶剂黏度适中,稳定性最好。包合物凝胶剂经皮渗透过程符合零级释放动力学,与游离KP凝

2、胶剂相比,前者药物透过皮肤速率明显减慢,透皮24h后,药物在皮肤内滞留量约为后者的2.5倍。结论KPHPβCD包合物凝胶剂处方设计合理,性质稳定。以包合物为KP载体、卡波姆为基质的凝胶剂具有促进药物进入皮肤的作用。【关键词】酮基布洛芬包合物凝胶剂正交法经皮渗透酮基布洛芬(酮洛芬,ketoprofen,KP)为非甾体镇痛消炎药,具有明显的消炎和解热作用,但其溶解度较小,稳定性较差,口服给药有胃肠道不良反应。笔者以羟丙基β环状糊精(hydroxypropylβcyclodextrin,HPβCD)为主分子,制成酮洛芬羟丙基β环状糊精包合物(KPHPβC

3、D),使KP溶出度和稳定性能显著改善[1],并进一步将KPHPβCD包合物制成以卡波姆为基质的凝胶剂,通过包合物凝胶与游离药物凝胶的离体皮肤体外渗透性的对比实验,探讨包合物作为载体对KP皮肤渗透的影响,为KP皮肤局部给药制剂提供实验依据。1材料与方法1.1材料分光光度计(UV2001,上海光谱仪器厂);超声波清洗仪(CQ80型,昆山超声仪器厂);冷冻真空干燥机(FD1,北京博医康技术公司);酸度计(pHB型,杭州东星仪器设备厂);渗透扩散装置(自制);恒温磁力搅拌器(DF101B,浙江乐戌电器厂)。酮基布洛芬(西南合成制药厂);HPβCD(西安德立生物化工有限

4、公司);卡波姆940(上海精诚化工有限公司);其他试剂均为分析纯。1.2方法1.2.1测定凝胶剂中KP含量1.2.1.1确定检测波长和标准曲线称取适量KP,用磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶解制备KP溶液,以磷酸盐缓冲液为空白,在200~400nm作紫外扫描。精密称取KP8.0mg,用磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶解并制成系列浓度溶液,摇匀后于最大吸收波长处测定吸光度值(A),以KP浓度(C)为横坐标,其A为纵坐标进行线性回归,求得KP在磷酸盐缓冲液中的回归方程,并进行稳定性和回收率考察。1.2.1.2测定凝胶样品中KP含量精密称取凝胶5g(含KP50mg),加入无水乙醇20mL超声

5、30min,用PBS缓冲液稀释适当倍数后,于最大吸收波长处测定A,代入回归方程求得KP含量。1.2.2制备KPHPβCD包合物[2]按摩尔比1∶1称取HPβCD45.275g和KP7.507g,HPβCD置锥形瓶中,加水90mL溶解,包合温度45℃,固定转速500r/min,KP用无水乙醇溶解后逐滴加入HPβCD溶液中,恒温搅拌4h后撤去水浴,继续搅拌冷却至室温得包合物溶液,溶液真空冷冻干燥后研细,过80目筛即得。1.2.3KPHPβCD包合物凝胶剂处方优化试验1.2.3.1处方根据2结果2.1确定检测波长和标准曲线在200~400nm波长对KP溶液进行

6、紫外扫描,KP的最大吸收波长为260nm,而按处方比例配制的各辅料溶液在此波长处无吸收,因此选定260nm为测定波长。KP浓度在1.5~15.0mg/L与吸光度呈良好的线性关系,线性方程为A=0.0631C+0.0072,r=0.9998。该含量测定方法稳定,回收率符合要求。2.2正交试验正交因素水平见表1,正交试验结果见表2。表1包合物凝胶剂处方优化因素水平表表2包合物凝胶剂正交试验结果极差R确定主次因素顺序,即影响凝胶KP含量的因素依次为A>B>C,最佳处方为A2B3C2,即pH值为7、丙二醇用量为20mL及亚硫酸氢钠用量为0.3g(每100g凝胶剂)。方差分析

7、显示,A因素(pH)的各水平间存在差异性。2.3优化处方验证按照A2B3C2处方条件,高温放置2d后的凝胶剂KP含量为(97.84±0.32)%,含量稳定性均高于实验设计的9种处方工艺。2.4体外经皮渗透性试验以KP经皮渗透的累积释药量(QT)对时间(t)作图,得相应的渗透动力学曲线(图1),t检验显示,包合物凝胶剂与游离KP凝胶剂渗透动力学曲线差别有统计学意义(P<0.01)。两样品的经皮渗透均符合零级过程,经线性回归得渗透动力学直线方程,直线的斜率即透皮速率常数。QT包合物=0.4