胰岛素抵抗与认知功能损害关系的神经生化机制

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1、胰岛素抵抗与认知功能损害关系的神经生化机制【关键词】胰岛素抵抗;认知损害;神经生化胰岛素抵抗(IR)已被认为是认知损害的重要危险因素，但其引起认知损害的确切机制尚不明确。揭示IR如何促进认知损害形成，及其确切的神经生化、分子遗传机制对于认知功能损害的防治极其重要。本文就近年来国内外关于这方面的主要研究情况作一综述。　　1IR与阿尔茨海默病(AD)病理改变及认知功能损害　　1.1胰岛素及其信号转导道通路异常近年来，有研究者把以脑内胰岛素信号通路障碍、IR为主要特点的散发性痴呆称为3型糖尿病〔1，2〕。3型糖尿

2、病主要为脑内胰岛素功能障碍，伴有不同程度的外周IR。研究表明，在应用胰岛素滴注维持空腹血糖水平的“钳夹试验”中，老年人对胰岛素的需要量比青年人高1.8倍，而葡萄糖摄取量比青年人少40%，提示胰岛β细胞功能随增龄而不断下降，IR随增龄而增加。老年人长期高血糖和高胰岛素血症，可进一步加剧脑内胰岛素信号转导障碍〔3，4〕。由于与认知功能相关的结构如海马、内嗅区、大脑皮层不仅存在高密度的胰岛素受体，而且能产生局部胰岛素，故出现胰岛素信号转导障碍就必然出现认知功能障碍。向大鼠脑室内注入小剂量链脲佐菌素(STZ)，使胰

3、岛素受体脱敏，可出现学习、记忆和认知行为的明显缺陷，及能量代谢、膜磷脂成分、胆碱能和儿茶酚胺能功能异常〔5〕，这些变化与早期AD十分相似。由此可以认为，胰岛素及其信号转导通路与认知功能密切相关。　　1.2增加β类淀粉蛋白的聚集近年研究认为，对于中枢神经系统胰岛素可能在不同的阶段有不同的影响，如在疾病急性期，胰岛素可能通过信号途径或其对糖代谢的影响提高认知功能;在慢性期，如2型糖尿病，胰岛素增多(IR状态下)可能抑制了胰岛素降解酶(IDE)对β类淀粉蛋白的识别，从而导致类淀粉蛋白缓慢堆积并诱导毒性淀粉基因的表

4、达。中枢神经系统内胰岛素可以通过调节β淀粉样蛋白(Aβ)的释放和清除而调节其水平〔6〕，有神经毒性的Aβ增加，促进老年斑形成和神经元退行性变。有研究表明，胰岛素通过负反馈调节机制使IDE水平上调。用胰岛素处理海马神经元，结果使其IDE蛋白水平提高25%，同时使磷脂酰肌醇3(PI3)激酶活性提高，而PI3激酶抑制剂可以消除这种胰岛素介导的IDE水平升高〔7〕。通过激活胰岛素传导通路增强PI3激酶活性可以使IDE水平上调，从而减少Aβ沉积。新近研究认为，IR时，外周的高胰岛素血症下调了胰岛素向中枢组织

5、的输运，脑组织胰岛素水平下降。神经元内Aβ释放被抑制，IDE水平降低，进一步促进了神经元内Aβ的堆积及寡聚化〔8〕。　　1.3调控N甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体胰岛素可以通过调节长时程强化作用(LTP)而影响学习和记忆功能。已经证实胰岛素可以促进NMDA受体在细胞膜的表达〔9〕，而LTP可以通过激活NMDA受体被诱导。NMDA受体还可以增加神经元Ca2+内流。这个级联反应可能增加α钙调节蛋白激酶(αCaMK)和其他钙依耐性酶，从而加强神经元之间的突触联系〔10〕，而胰岛素通过作用于NMDA受体的途

6、径，诱导LTP，从而加强学习和记忆功能。IR时，胰岛素的生物学效能下降，这一途径障碍则学习记忆功能下降。　　1.4增加tau蛋白堆积和神经纤维缠结若破坏胰岛素受体酪氨酸激酶信号途径，则可导致海马中异常磷酸化的tau蛋白堆积〔11〕。过度磷酸化的tau蛋白在脑内形成各种沉积物，引起神经原损伤变性。胰岛素可抑制糖原合成激酶3β(GSK3β)的活性，而GSK3β可磷酸化tau蛋白、丙酮酸脱氢酶和糖原合成酶。胰岛素不足或效应下降时GSK3β激活，促进tau蛋白磷酸化，并使这两种酶失活，影响能量代谢和乙酰胆碱

7、合成。这些改变将促进tau蛋白堆积及神经纤维缠结等病理改变及神经元凋亡〔12〕，而以上病理改变是导致AD认知功能损害的主要机制。　　1.5对神经营养因子和神经元凋亡的影响神经营养因子对各种脑损伤时神经元的修复和挽救退行性变神经元的死亡有重要作用。神经营养素家族成员，如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子(NT)3、胰岛素等均可不同程度促进胆碱能神经元的存活、生长、分化，保护受损的胆碱能神经元并减轻其退化。BDNF等神经营养因子不仅具有神经保护功能，还参与突触可塑性和学习记忆过程〔13，14〕。神经

8、营养因子还通过影响细胞内多种蛋白酶、激酶及其复杂的信号传递系统，在抑制缺血、氧化应激等诱导细胞凋亡的过程中起着重要作用。在糖尿病海马神经元也可观察到DNA断裂、TUNEL阳性染色、Bax及caspase3升高等细胞凋亡证据〔15〕。以神经元凋亡为主，并伴细胞坏死导致的神经元数目减少是发生认知功能障碍和痴呆的重要原因之一。胰岛素作为重要的神经营养因子，对于胰岛素受体分布密集的神经元有支持和保护作用。蛋白激酶B(A