肠上皮干细胞研究进展

《肠上皮干细胞研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、肠上皮干细胞研究进展作者：刘冠琳陈志强叶章群【关键词】肠上皮　　肠黏膜上皮是哺乳动物机体代谢最为活跃的场所，肠上皮细胞终生进行着不间断的自我更新，这是因为位于肠道隐窝内的干细胞保持着旺盛的增殖分化能力。成体细胞的凋亡脱落及受损坏死与干细胞增殖、分化之间保持着动态平衡，由此可见肠上皮干细胞在维持肠道屏障结构和功能的完整以及损伤后的修复中扮演着重要角色。因此了解肠上皮干细胞的相关生物学特性，对临床工作将有重要的意义。同时，肠道是机体营养物质吸收的主要场所，了解肠上皮干细胞群的构建方法，对某些因代谢原因引起的疾病治疗方法的探索上，也具有十分重要的意义。　　1肠上皮干细胞生物学研究进展

2、　　小肠与结肠的内壁是一单层柱状上皮，这层上皮由于细胞从有增殖能力的隐窝前移过来而不断被更新。小肠细胞离开隐窝转移到突出于肠腔的绒毛表面。只有位于隐窝出口的绒毛上皮才能成为完全成熟的，具有与分化相关的生化标志的细胞。这些细胞主要为上皮柱状细胞、杯状细胞和肠内分泌细胞。下面就肠上皮干细胞的有关生物学特性做一个综述。　　1.1微环境干细胞在获得分化特征之前，先要离开隐窝底部［1，2］。这说明肠上皮干细胞群的维持需要一个独一无二的微环境。研究表明，微环境对干细胞的调节包括干细胞本身、细胞外基质以及成纤维细胞和成肌细胞等对干细胞的调节。　　虽然目前对肠上皮干细胞在小肠隐窝中的具体位置还

3、存在不少争议，但是仍然有不少观念认为隐窝中的潘氏细胞就是事实上的干细胞。潘氏细胞是一种能长期生存的细胞，因而在隐窝底部保持了一种稳定的环境。它们能产生大量的因子用以调节邻近细胞的增殖和分化。这些因子包括表皮生长因子、肿瘤坏死因子α和其他调节细菌数量的因子。　　大量证据表明，细胞外基质（ECM）的成分以及它们之间的相互作用对维持肠上皮的功能是非常重要的。首先，这些成分通过调节干细胞对ECM的黏附，从而使隐窝底部干细胞数目的保持或削减达到最佳状态。其次，ECM对肠上皮干细胞增殖和分化的调节也很重要，在发育过程中对小肠上皮干细胞起到正、负两方面生长调节作用。例如，HLx是一种可在多处

4、出现的小鼠同源异性盒基因，在中、后肠的间充质中表达。这种基因对于肠道延伸是必需的，是生长的正向调节因子［3］。相反，Fkh6缺乏的小鼠表现出肠过度生长，并且在发育和成体阶段均有增殖的严重失调，这说明它是肠上皮生长的负向调节因子［4］。同时，通过免疫组化的方法观察肠道中的ECM的成分分布，发现紧贴着上皮的基底膜成分如层粘连蛋白（LN）等起着相当重要的调节作用。层粘连蛋白有两种类型，即LN1和LN2。在人体内，这两种蛋白分别独立作用的同时还表现出一种互补的关系。LN1与启动肠的分化有关［5］，而LN2作用尚不明朗，可能与调节干细胞群体相关。　　上皮下成纤维细胞和成肌细胞对于决定干细

5、胞的微环境也起着重要的作用。克隆亚系经分离后的研究表明，不同的成纤维细胞系在诱导胎鼠肠内胚层表型的改变上，具有能力上的差异。有的细胞系能刺激干细胞增殖并使未分化的腺管结构的发育，而有的细胞系可诱导分化标志物并支持正常隐窝/绒毛结构的发育［6］。成肌细胞在表型上也具有相似的遗传性差异，这些差异有利于维持一个适合肠上皮干细胞生长的环境。　　1.2细胞因子的作用众所周知，细胞因子在干细胞增殖分化中扮演了重要的调控角色。目前，研究得比较透彻的有表皮生长因子（EGF）以及成纤维生长因子（FGF）等。成纤维细胞生长因子可以促进各种上皮细胞的有丝分裂，并调节细胞的分化，其中碱性成纤维细胞生长

6、因子（bFGF）作用于小肠隐窝细胞外基质，通过与干细胞表面的酪氨酸蛋白激酶受体的结合而发挥生物学作用，增强受损的肠道上皮细胞及血管内皮细胞的抗凋亡能力［7］。小肠上皮遭到放射性辐射损伤后，bFGF及其下游信号分子基因表达升高，可以促进隐窝干细胞的存活［8］。干细胞因子（SCF）和FGF-2同样可以保护干细胞免受离子辐射的影响［7］。表皮生长因子（EGF）及其家族成员在消化道黏膜上皮细胞中有分布，并且表达量很高，给予足量的外源性EGF能够加快干细胞增殖分化速度，激活干细胞使之进入快增殖周期，其修复受损肠道上皮的效果较为肯定［9］。在哺乳动物体内，转化生长因子-β（TGF-β）家族

7、主要的3种成员，即TGF-β1、β2和β3，是上皮增殖的负性调节因子，它们都可以通过调控细胞周期，使干细胞停滞于G1期，从而抑制隐窝干细胞的增殖分化。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）也可以有效地促进受损后的小肠上皮干细胞分裂，增加定向祖细胞的数量;而TGF-β作用则相反，它能明显抑制隐窝干细胞的增殖［10］。胰岛素样生长因子-Ⅰ的作用与EGF相似，但需要与其他生长因子共同协同才能促进干细胞增殖和分化的功能。角化细胞生长因子具有促进并诱导隐窝干细胞分裂，刺激干细胞DNA的合成，提高肠上皮干细胞的