肝损伤与肝细胞凋亡论文

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1、肝损伤与肝细胞凋亡论文王虹蛟，孟威宏，王强，颜炜群【关键词】肝细胞肝细胞凋亡的病理学特征为肝细胞的嗜酸性变，又称嗜酸性坏死。表现为个别肝细胞胞浆的嗜伊红性增强，胞核固缩直至消失，形成嗜酸小体（eosinophilicbody），脱离肝细胞索坠入肝窦或窦间隙。周围可出现CTL、枯否细胞.freelmedcelldeath,PCD）。凋亡属于细胞自主的生理性死亡，主要表现为：细胞皱缩，细胞核染色质浓缩，胞核空泡状，染色质DNA断裂成片段，但细胞膜仍保持完整。凋亡常发生于生理环境。而坏死多由肝细胞受各种致病

2、因素作用导致，表现为细胞肿胀，细胞膜丧失完整性，进而形成噬酸性小体或者溶解。肝脏中有许多刺激可启动肝细胞的死亡，如缺血、再灌等引发的缺氧、活性氧代谢物、药物等毒性化合物以及乙醇、药物、病毒性肝炎等引发的TNF释放和自身免疫型、药物诱导及病毒性肝炎等诱发的Fas-L,GranzymeB等等。一些刺激启动后需要死亡受体（deathreceptors）及细胞内信号机制的参与，从而引发程序性细胞死亡；而另一些刺激则可能绕过死亡受体参与的级联反应或者直接嵌入级联反应的下游起作用。肝细胞凋亡的过程，细胞凋亡是一种

3、级联反应。TNF-α或者Fas-L等配体可能引发凋亡，这些配体可与细胞表面的死亡受体结合，也可被细胞内的事件激活并插入级联反应。肝脏中细胞的凋亡发生在各种细胞类型中，包括肝实质细胞、Kupffers细胞、内皮细胞和星状细胞等。研究表明，多种类型的肝损伤，包括暴发性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝脏肿瘤的发病机制都和凋亡密切相关［2］，因此，研究肝细胞的凋亡对各类肝病的治疗有重要意义。胱冬肽酶（caspase）参与的凋亡途径是细胞很重要的死亡途径。经典的凋亡级联反应从死亡受体（death

4、receptor）开始。死亡受体包含一个位于胞质内的死亡结构域（deathdomaine），死亡结构域可与适应蛋白（adaptorprotein）结合形成骨架结构，并可使起始或效应胱冬肽酶自我活化。当Fas-L与Fas结合或TNF-α与TNF-R1结合后，单个的受体分子形成三聚体使死亡受体聚集成簇。然后Fas与Fas相关的死亡受体蛋白（Fasassociatingproteinain,FADD），TNF-R1与TNF受体相关的死亡受体蛋白（TNFRassociatingproteinain,TRADD

5、）结合，然后与FADD结合。FADD与caspase8结合，使其活化。TRADD也与受体相互作用蛋白（RIP）和TNF受体相关因子2（TRAF2）等蛋白质结合。这些结合可活化激酶，继而活化NF-κB等转录因子，从而激活相关基因的转录，使肝细胞对抗TNF-α引起的凋亡。在凋亡的级联反应中，一类重要的物质就是胱冬肽酶（caspase）。这类蛋白水解酶的活性位点（activesite）有还原型半胱氨酸（cys），水解位点位于底物的天冬氨酸（asp）残基后。caspase在细胞内以无活性的酶原形式存在，它们可

6、被分为3组：（1）与细胞因子产生相关的ICE-likecaspase（如caspase1,4,5,13）；（2）死亡信号或者启动caspase，它传送死亡程序，而并无不可逆水解蛋白质的功能（如caspase2,8,9,10）；（3）死亡效应或者执行caspase，它断裂所选择的底物，这样，当细胞本身的修复系统不能发挥作用时，它就可以断裂细胞骨架或细胞核。在不同的细胞类型中，凋亡有两条不同的信号传导途径［3］：（1）启动caspase被激活后，产生一强的信号反应，然后直接活化效应caspase；（2）当

7、启动caspase活化的程度不够充分时，它需要一个放大过程，这一过程通常有线粒体的参与。当起始caspase作用于Bcl-2家族中某些成员（如Bid）或者神经酰胺使之被修饰，然后该分子（Bid或者神经酰胺）在线粒体分子上定位，改变线粒体外膜通透性，使细胞色素C和其他与凋亡相关的线粒体蛋白的前体如凋亡诱导因子（AIF）等由线粒体内释放出来。细胞色素C与胞质骨架蛋白（如apaf-1）和procaspase9结合，这一复合物一般被称作凋亡小体（apoptosome）。在ATP及其水解酶存在时，细胞色素C-a

8、paf-1复合物寡聚化，使得procaspase9（信号caspase）自身活化，然后caspase9激活caspase3（效应caspase）。这样促进了细胞凋亡效应相互的作用。线粒体与肝脏损伤:近年来关于线粒体的研究表明，线粒体在细胞死亡中起着关键的作用。线粒体功能障碍已成为肝脏损伤的一个重要机制，它在细胞凋亡以及坏死过程都起着重要的作用［4］。细胞色素C是线粒体释放的前凋亡（proapoptotic）因素。在细胞质，细胞色素C与凋亡激活因子Ⅰ（ap