肝细胞损伤、细胞凋亡及肝细胞保护论文

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1、肝细胞损伤、细胞凋亡及肝细胞保护论文关键词：肝细胞损伤细胞凋亡凋亡抑制剂肝细胞保护提要细胞凋亡是细胞死亡的形式之一，多数研究显示，在各种肝疾病中，肝细胞损伤的结果可导致肝细胞凋亡，抑制细胞凋亡可达到保护肝细胞损伤的目的，凋亡抑制剂的运用将为临床上防治各种肝损伤提供新的途径。细胞凋亡(apoptosis)是细胞死亡形式之一，它以细胞DNA发生特异性的降解，形态上表现为核固缩、胞膜发泡和凋亡小体形成为特征.freelinophen）过量使用可对机体产生严重的肝损害，甚至死亡，其肝损伤机制近年来研究较多，

2、有报道其与凋亡有关（3）。1.1.2抗肿瘤药物现在普遍认为，抗肿瘤药的抗癌机理之一为抗肿瘤药诱导肿瘤细胞发生凋亡。也有文献报道抗肿瘤药也可诱导正常肝细胞凋亡，如Tsuki-date等（4）发现，经秋水仙碱与长春新碱处理后的体外培养的肝细胞，出现细胞凋亡所具有的典型的生化学特征，即梯状DNA电泳图谱。联系到许多抗肿瘤药的肝毒性，不难推测其与细胞凋亡有联系。1.2细胞凋亡与病毒性肝炎1.2.1暴发性病毒性肝炎有研究间接认为暴发性肝炎的发生与细胞凋亡有关，因为暴发性肝炎患者血液中可溶性Fas配体（sFas

3、l）含量明显高于正常人，并与血液中ALT、AST并行升高，呈明显的正相关（5）。Fas抗体可诱导鼠发生暴发性肝功衰，蛋白水解酶抑制剂可抑制肝细胞凋亡，减轻Fas抗体引起的肝损伤程度（6）。1.2.2慢性病毒性肝炎有研究报道，慢性乙肝与丙肝患者肝活检标本中，肝细胞凋亡率明显高于正常人，前者在平均6‰左右，后者在1‰以下，两组在统计学上有显著差异。慢性病毒性肝炎病检中常见嗜酸性小体，局灶性死亡，现在认为均是调亡的典型表现，而且，经IFN-α治疗后，肝脏的凋亡情况明显改善，肝功能发生好转（7）。这些都提示

4、细胞凋亡与慢性病毒性肝炎有关。1.3细胞凋亡与酒精性肝病给大鼠长期喂饲酒精，鼠肝细胞凋亡的比例会明显增加。Kal、86ng/ml、255ng/ml与1710ng/ml，而且包括肝实质细胞在内，胆管细胞也发生凋亡。这些也说明细胞凋亡与肝移植引起的排异反应有关（13）。2.细胞凋亡信号的传导在肝细胞受到损伤时，有些被称为死亡因子的细胞因子被激活，如Fasl/Fas抗体，TNFα、TGFβ1、INFγ等，通过与靶细胞上的受体结合，引起凋亡的发生。2.1Fas/Apo-1传导途径Fas/Apo-1抗原也称C

5、D95，是效应细胞表面的一种膜受体，属于神经生长因子一肿瘤坏死因子受体家族。携带突变的Fas基因的转基因大鼠体可抵抗由Fas抗体对肝细胞凋亡的诱导。肝细胞表面存在Fas受体，体内与体外实验均证实Fas抗体或Fas配基可通过与Fas接合诱导肝细胞凋亡，血清转氨酶增加，引起暴发性肝功衰。大量的研究显示Fas介导的细胞凋亡与病毒性肝炎、酒精性肝病、感染性休克、脓毒血症及全身炎性反应综合征引起的肝损害有密切关系（5）。2.2TNFα及其受体传导途径TNFα是具有多种生物学效应的细胞因子，对肝脏的生长、炎性反

6、应及细胞毒性均有调节作用。体内及体外实验均发现，TNFα可诱导肝细胞凋亡，这是因为：（1）TNFα不仅诱导肝细胞死亡，而且能介导Kupffer氏细胞及肝窦内皮细胞发生凋亡；（2）在活体内经予大量的放线菌素D导致肝组织内TNFαmRNA表达增加，凋亡增多，而若经抗TNFα的血清处理后肝细胞损伤受到抑制（16）；（3）直接注射TNFα到活体肝脏内，有凋亡典型的DNA梯带出现（17）。TNFα效应通过2类细胞表面受体介导，即TNFα-R1与TNFα-R2。TNF引发的凋亡活动主要与TNFα-R1有关。这提

7、示TNFα及其受体在肝毒性药物、脓毒血症等引起的肝损伤方面会起着重要的作用。2.3TGFβ1及其受体途径TGFβ1是抑制上皮细胞生长的多肽家庭族中的一员，是强有力的人或鼠肝细胞DNA合成抑制剂。有丝分裂原诱导的发生凋亡的肝脏组织内，TGFβ1前体表达明显增加，外源性的TGFβ1可诱导培养的肝细胞发生凋亡，慢性病毒性肝炎及酒精性肝病患者的肝脏TGFβ1持续增加（1），这些均提示TGFβ1在肝损伤引起的细胞凋亡中起作用。以前认为肝脏只有非实质细胞分泌TGFβ1，现在研究发现肝实质细胞与肝外组织均可分泌T

8、GFβ1，这样TGFβ1可通过自分泌、旁分泌、远距分泌等方式对肝细胞引发凋亡活动。TGFβ1是通过TGFβ1受体起作用的，其受体有TGFβ1-R1、TGFβ1-R2与TGFβ1-R3三种，肝细胞均表达这三种受体，在肝细胞受到损伤时，这三种受体的表达发生上调（18）。这些研究也表明TGFβ1及其受体途径在肝细胞凋亡中发挥的重要作用。2.4INF-γ途径INF-γ是激活的T细胞及NK细胞分解的一种细胞因子，其生物学作用主要是诱导主要组织相容性抗原（Ⅰ型与Ⅱ型）的表达，刺激