胰岛素受体非肽小分子激动剂的研究进展论文

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1、胰岛素受体非肽小分子激动剂的研究进展论文【摘要】已发现一些非肽小分子物质可模拟胰岛素的作用激活胰岛素受体介导的信号转导通路，为开发新型抗糖尿病药物提供了新的策略。该文综述了近年来国内外胰岛素受体非肽小分子激动剂方面的研究进展，讨论了从中药中筛选胰岛素受体非肽小分子激动剂的前景。【关键词】胰岛素受体；非肽小分子激动剂；中药糖尿病是最常见的内分泌疾病。随着生产发展、生活水平提高及人口寿命的延长，糖尿病发病率迅速增长，已成为全球性医学难题。目前，所有1型糖尿病患者和口服糖尿病药物不能控制血糖水平的2型糖尿病患者都需要

2、采用胰岛素治疗。但是，胰岛素是一个多肽分子，口服会被消化而丧失活性.freelethylasterriquinoneB-1)或DMAQ-B1［2］，简称L-783,281。该物质来自一种真菌，可激活IRTK，启动胰岛素信号系统。L-783,281与胰岛素有加性作用，不与胰岛素竞争结合受体。它可能是通过直接激活IR胞内β亚基上的酪氨酸激酶活性来起作用的，而不像胰岛素是通过与α亚基结合来激活IRTK。口服L-783,281使2型糖尿病小鼠血糖显著降低。L-783,281能降低代谢综合征模型小鼠的空腹胰岛素水平，但是

3、不改善其糖耐量异常［3］。L-783,281的一个类似物（被称为化合物2）显示相似的性质［4～6］。2001年，Telik公司的研究小组在糖尿病领域的著名刊物《diabetes》上报道了另外一个不同的非肽小分子IR激动剂——TLK16998［7］。TLK16998单独作用不能激活IRTK，但在胰岛素存在的情况下，TLK16998能显著增强IR和IRS磷酸化水平、PI3K活性和GLUT转位。链脲菌素糖尿病小鼠以30μg/kg的剂量腹腔注射TLK16998，4h后的血糖水平降低28%。L-783,281和TLK16

4、998可能都是通过作用于受体β亚基激活IRTK，但是作用位点和机理不同［8］。L-783,281能直接激活IRTK，表现胰岛素模拟物(mimetic)的特点；TLK16998增强IRTK的作用依赖胰岛素的存在，表现IR增敏剂（sensitizer）性质。L-783,281能激活HTC-IR△485-599细胞IR的自身磷酸化，该细胞表达缺失突变的IR而不能对胰岛素进行响应，而TLK1699则无作用。但是，在十四烷酰法波醋酸酯（TPA）处理的细胞中，TLK1699能显著逆转受损的胰岛素刺激的受体磷酸化，L-783

5、,281则无效。L-783,281和TLK16998是目前公开报道且研究比较深入的、被确证的IR激动剂，它们通过特异性地作用于IR，模拟胰岛素的生理功能，或增强IR对胰岛素的敏感性。其它有些被称为胰岛素类似物或胰岛素增敏剂量的物质，如PTP1b的抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的激动剂等，是通过间接方式起作用，并不直接作用于IR。此外，最近提前在Inter公开的一篇报道称，韩国首尔大学的一个研究小组从中药凌霄中发现一些三萜类化合物具有IR激动剂特征，其中熊果酸（CG7）活性最强，在50μg/ml时

6、具有胰岛素模拟物特征，在1μg/ml时具有胰岛素受体增敏特征［9］。这一研究提示激活IRTK可能是部分中药抗糖尿病的药理学机制。由于糖尿病特别是2型糖尿病病因学机制非常复杂，发现更多的作用机制不同的IR非肽小分子激动剂，对于2型糖尿病的治疗具有重要意义。另一方面，阐明已有的抗糖尿病药物（如中药）中可能存在的具有不同作用机理的IR激动剂，将为抗糖尿病药理学研究增添新的内容。3在中药中筛选胰岛素受体非肽小分子激动剂的前景广阔中药是我国得天独厚的天然化合物宝库，其结构多样性是合成化合物所无法比拟的。中药治疗糖尿病(古

7、称消渴病)历史悠久，并积累了丰富的经验，有大量的文献报道。周鲁等［10］收集了271剂疗效确切的糖尿病中药复方，包括221味中药；赵荣华等［11］收集的518个糖尿病处方中用药一百余味；范益军等［12］收集的糖尿病中药达到五百余种之多。长期积累的中药处方和药理学研究为进一步揭示中药抗糖尿病的分子机制提供了基础。对中药复方、单味药或有效成分抗糖尿病中药的药理学研究揭示中药治疗糖尿病的作用机制包括：促进胰岛β细胞分泌胰岛素能力，提高血清胰岛素水平；作用于受体或受体后水平，增加IR数目或提高其亲和力；抑制胰岛素拮抗激

8、素如胰高血糖素等的分泌；促使周围组织及靶器官对糖的利用；清除自由基及抗脂质过氧化过程作用等。冯世良等［13］用世良降糖散(组方：穿心莲、天花粉、西洋参、红花、黄芪、生地黄、葛根、麦冬、番石榴等)治疗11例2型糖尿病患者，结果显示患者空腹血糖显著下降，胰岛素敏感性指数明显升高。熊曼琪等［14］报道加味桃仁承气汤(组方：黄芪、大黄、桃仁、桂枝、芒硝、生地黄等)对胰岛素抵抗大鼠模型可明显降低